偶氮苯衍生物自组装纳米粒子的制备及在药物控释系统中的应用

摘要

近年来，随着纳米材料和技术的蓬勃发展，纳米药物控释系统在肿瘤的诊断和治疗方面显现出了巨大应用价值。纳米药物控释系统即是将药物和纳米载体结合起来，在pH、温度、光或酶等刺激下在病灶部位能将负载的药物释放出来的体系。通过对药物载体的功能化及响应基团的修饰，可以实现药物的定点释放和定时释放，提高了治疗部位的药物浓度，同时减少了药物在运输过程的损失及毒副作用，这在生物医学领域具有重要的研究意义。在纳米药物控释系统中，偶氮苯衍生物由于其独特的光致异构化性质，在药物的光控释放系统中已引起广泛的关注。然而传统的研究常使用紫外光作为偶氮苯衍生物光异构化的激发光源，但紫外光存在一定的光毒性，且紫外光的组织穿透深度方面存在局限。针对这些问题，本论文设计制备了两类基于偶氮苯衍生物的自组装纳米材料，通过双光子近红外光以及化学发光作为其异构化的激发光源，并将其用于药物的可控释放研究。本论文主要包含以下三个部分：
　　（1）基于偶氮苯超支化分子的自组装纳米粒子的制备、表征和双光子近红外响应特性研究：设计合成了一种基于双光子近红外光响应的两亲性偶氮苯衍生物（HPGAZO），由疏水的偶氮苯近红外光敏感部分和亲水的缩水甘油醚组成，在水溶液中能自组装成42 nm左右的纳米颗粒（HPGAZO NPs）。该纳米粒子具有良好的生物相容性和分散性，在双光子近红外光源（720 nm）激发下，偶氮苯由反式构象变成顺式构象，顺反构象的变化破坏了原本两亲性偶氮苯自组装形成的稳定胶束结构。本文主要研究了HPGAZO在水溶液中的基本光物理性质，自组装行为以及其自组装纳米粒子对双光子近红外响应效果，并探讨了其在智能纳米药物载体方面的应用潜力。
　　（2）基于偶氮苯聚合物和环糊精聚合物自组装纳米粒子的制备与表征：设计合成了主链为聚马来酸酐，侧链分别修饰偶氮苯（AZO）与环糊精（CD）的水溶性聚合物PAZO和PCD。在水溶液中通过利用偶氮苯与环糊精的主客体相互作用自组装形成60 nm左右的聚合物纳米粒子（NPs）。通过核磁共振氢谱（HNMR)、凝胶渗透色谱（GPC）对聚合物PCD和PAZO的结构进行了表征，动态散射光谱（DLS）和透射电子显微镜（TEM）对PCD和PAZO在水溶液中自组装行为进行了表征。结果表明该纳米粒子具有良好的水溶性和分散性，可以作为药物载体。
　　（3）基于偶氮苯聚合物和环糊精聚合物自组装载药纳米粒子的可控药物释放研究：本部分利用偶氮苯和环糊精的主客体自组装，通过超声的方法将化学发光物质双草酸酯（CPPO）和荧光喜树碱药物（CPT）包封在自组装纳米粒子内部，制成74 nm的载药纳米粒子（CPPO@CPT@NPs），并对其的载药性质进行了研究。CPPO@CPT@NPs作为药物载体在加入双氧水后，CPPO，CPT，H2O2的化学发光体系发出的荧光能够被纳米粒子中的偶氮苯结构所吸收，偶氮苯结构吸收能量后，从反式构象变为顺式构象，由于空间的不匹配，偶氮苯分子从环糊精空腔中脱落出来，自组装结构解离，抗肿瘤药物CPT就被释放出来。未载药的纳米载体本身细胞毒性较低，而CPPO@CPT@NPs对癌细胞内高浓度的H2O2有很好的响应，能够有效杀死癌细胞。综上所述，所制备的CPPO@CPT@NPs是一种有效的纳米药物载体，在纳米生物医学领域中具有潜在的应用价值。

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专用术语注释表

第一章 绪论

1.1刺激-响应型药物控释系统概述

1.2光控药物释放系统

1.3偶氮苯衍生物及其光化学性质

1.4基于偶氮苯的药物载体及其在药物控释系统中应用

第二章 相关背景知识介绍

2.1纳米药物载体研究背景

2.2偶氮苯衍生物在纳米药物载体中的研究背景

2.3本论文的设计思路

2.4本论文选题所想要解决的问题和创新点

第三章 基于偶氮苯超支化分子自组装纳米粒子的制备，表征和双光子近红外响应特性

3.1引言

3.2实验部分

3.3结果与讨论

3.4小结

第四章 基于偶氮苯聚合物和环糊精聚合物自组装纳米粒子的制备和表征

4.1引言

4.2实验部分

4.3结果与讨论

4.4小结

第五章 基于偶氮苯聚合物和环糊精聚合物自组装载药纳米粒子在药物控释系统中的应用研究

5.1引言

5.2基于偶氮苯聚合物和环糊精聚合物自组装纳米粒载药的制备CPPO@CPT@NPs及其表征

5.3 CPPO@CPT@NPs的H2O2响应原理及依据

5.4 NPs作为药物载体本身的细胞毒性分析

5.5基于偶氮苯环糊精自组装聚合物纳米粒子载药量(DL%)和包封率(EE%)的测定

5.6 CPPO@CPT@NPs的H2O2响应特性分析

5.7小结

第六章 总结与展望

6.1 总结

6.2展望

参考文献

附录1 攻读硕士学位期间申请的专利

致谢