热熔挤出和熔融沉积成型技术制备布洛芬缓释制剂及其体外评价

摘要

本课题首先研究了乙基纤维素(EC)的熔融加工性能和塑化配方。在此基础上，采用热熔挤出法(HME)制备布洛芬(IBP)缓释颗粒，采用熔融沉积成型法(FDM)制备IBP缓释片，研究处方工艺等因素的影响和释药行为。本文可为HME和FDM技术在缓释制剂领域的应用提供实验依据。
　　第一部分以扭矩、模口膨胀率和机械性质为指标，研究七种增塑剂对EC熔融加工性能的影响。结果表明:三乙酸甘油酯(GTA)、癸二酸二丁酯(DBS)、维生素E醋酸酯(VEA)、柠檬酸三乙酯(TEC)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)均能降低EC热熔混合过程中的扭矩。其中，VEA、GTA、DBS和DBP则对挤出条的模口膨胀率无明显影响（膨胀率约为95％）。增塑剂均能提高挤出物的延展性和极限强度。其中，GTA效果最明显，DBS效果最差。通过熔融挤出操作过程和溶解度参数的计算，进一步评价EC和增塑剂的相容性。结果表明:挤出过程未发现两相分离情况，挤出物外观均一完整。增塑剂和EC的Δδt均小于7MPa1/2，相容性良好。
　　第二部分采用HME法制备IBP缓释颗粒，考察增塑剂、致孔剂和大小对挤出性能和释药行为的影响。结果表明:以VEA为增塑剂，用量为20％时，挤出操作性能最佳。以HPMC为致孔剂，用量为40％，大小为Φ2.0×2.0时，缓释颗粒24h释药完全(Q24h＞95％)。进一步以挤出温度、转速和混合时间为因素，以扭矩为指标，采用响应面设计法优化HME工艺参数。优化的IBP缓释颗粒具有良好的24h体外释药行为（一级释药方程），释放机制为扩散和骨架溶蚀相结合。
　　第三部分采用FDM法制备含内部网格结构的IBP缓释片，考察处方、工艺和模型对外观和释药行为的影响。优化处方为:含药量为20％，致孔剂为HPMC，用量为25％;优化打印参数为:打印温度为178℃，打印速度为45mm/s，层高为0.2mm;优化模型为:填充密度25％和壁厚0.8mm的网格圆柱体。优化的IBP缓释片具有良好的24h体外释药行为（一级释药方程），释放机制为扩散和骨架溶蚀相结合。

目录

声明

致谢

摘要

缩略词简表(Abbreviations)

第一章 绪论

1．1 热熔挤出技术(HME)

1．1．1 HME技术设备及工艺

1．1．2 HME技术常用聚合物载体

1．1．3 HME技术在药学领域的应用

1．2 熔融沉积成型技术(FDM)

1．2．1 FDM技术设备及工艺

1．2．2 FDM技术常用聚合物材料

1．2．3 FDM技术在药学领域的应用

1．3．1 IBP的临床应用

1．3．2 IBP的基本性质

1．3．3 IBP的剂型开发

1．4 增塑剂

1．4．1 增塑剂的作用和分类

1．4．2 增塑作用及其机理

1．4．3 增塑剂在药学领域的应用

1．5 本论文的研究内容及意义

第二章 纤维素材料的熔融加工性能

2．1 仪器与试药

2．1．1 仪器

2．1．2 试药

2．2．1 熔融混合液和熔融膜的制备

2．2．2 扭矩的评价

2．2．3 模口膨胀率的测定

2．2．4 挤出条机械性的测定

2．2．5 相容性评价

2．3．1 增塑剂对扭矩的影响

2．3．2 增塑剂种类对模口膨胀率的影响

2．3．3 增塑剂种类对机械性质的影响

2．3．4 相容性评价

2．4．本章小结

第三章 HME技术制备IBP缓释颗粒

3．1 仪器与试药

3．1．1 仪器

3．1．2 试药

3．2 方法

3．2．1 IBP缓释颗粒的制备

3．2．2 扭矩的测定

3．2．3 体外释放度的评价

3．2．4 响应面优化设计

3．3 结果

3．3．1 增塑剂对扭矩的影响

3．3．2 致孔剂用量对体外释放的影响

3．3．3 颗粒大小对体外释放的影响

3．3．4 响应面优化的结果

3．3．5 优化处方工艺及其质量评价

3．4 本章小结

第四章 FDM技术制备IBP缓释片

4．1 仪器与试药

4．1．1 仪器

4．1．2 试药

4．2 实验方法

4．2．1 热学性质分析

4．2．2 IBP缓释片的制备

4．2．3 外观、微观和三维大小的评价

4．2．4 机械性质的评价

4．2．5 体外释放的评价

4．3 结果

4．3．1 热学性质分析结果

4．3．2 含药量对挤出条可操作性的影响

4．3．3 含药量对挤出条机械性质的影响

4．3．4 含药量对缓释片外观和体外释放的影响

4．3．5 致孔剂种类和用量对缓释片体外释放的影响

4．3．6 打印参数对缓释片质量的影响

4．3．7 模型对缓释片质量和体外释放的影响

4．3．8 优化处方工艺及其质量评价

4．4 本章小结

全文总结与展望

参考文献

攻读硕士学位期间发表的论文和专利