肝功能对意识消失时咪达唑仑血浆浓度和脑电双频谱指数以及对微粒体酶CYP3A4活性的影响

摘要

前言:咪达唑仑(Midazolam)是短效的苯二氮卓类药物,可用于麻醉诱导和危重病人镇静。其代谢主要依靠肝脏微粒体酶CYP3A4代谢。
　　 肝微粒体酶P450具有CYP3A基因子家族编码,在肝脏细胞色素氧化酶中占了大多数,主要在成人肝脏和小肠中表达。咪达唑仑在通过CYP3A4代谢为主要的代谢产物,1-OH咪达唑仑,其生物转化率可作为CYP3A活性的在体探针。很多因素可以影响肝脏微粒体酶的活性,如年龄、性别及肝功能。肝功能指标中哪些因素起决定作用,至今尚无文献报道。
　　 双频谱脑电指数(Bispetral Index,BIS)是经过加工脑电图参数,BIS值与镇静深度具有很好的相关性,可以用于临床麻醉深度的监测。BIS指数与肝性脑病WestHeaven分级明显相关。阻塞性黄疸患者对异氟烷较无黄疸的患者敏感。肝功能是否会影响中枢咪达唑仑的敏感性以及BIS预测意识消失的概率是否发生变化。尚不清楚。
　　 本研究的目的旨在探索肝功能对意识消失时咪达唑仑浓度和双频谱脑电指数的影响以及肝功能对微粒体酶CYP3A4活性的影响。
　　 第一部分:肝功能对意识消失时咪达唑仑血浆浓度和脑电双频谱指数的影响
　　 为了探索肝功能对咪达唑仑敏感性以及双频谱脑电指数预测意识消失的影响,本实验观察了不同肝功能患者在运用咪达唑仑后意识消失时BIS值以及咪达唑仑的血药浓度。选择无听力障碍且近期未服用精神类药物的患者45例。肝功能正常(组,n=15)和中度脂肪肝(B组,n=15)行择期腹腔镜下胆囊切除术；终末期肝病(c组,凡=15)行肝脏移植手术。3组患者均予靶控输注咪达唑仑,同时进行双频谱脑电图监测(BIS),在患者意识消失时同时记录BIS值和抽取动脉血测量咪达唑仑血药浓度。用logistic回归分析咪达唑仑实测药物浓度与BIS的关系。计算50％患者意识消失时咪达唑仑的血药浓度(EC50)和BIS值(BIS50)。结果发现A、B组意识消失咪达唑仑EC50分别为310.4 ng／ml和294.8 ng／ml(P>0.05),BIS50分别为51和52(P>0.05)；C组患者意识消失时咪达唑仑EC50低于A、B组而BIS50高于A、B组(P<0.01)。本研究的结果表明,轻度肝功能异常不影响患者意识消失时咪达唑仑的EC50和BIS50,而终末期肝病患者对咪达唑仑中枢抑制更敏感,其BIS预测意识消失概率发生受到影响。
　　 第二部分:肝功能对微粒体酶CYP3A4活性的影响
　　 本实验的目的是观察肝功能对微粒体酶CYP3A4活性的影响,并进一步探索肝功能指标中哪些因素起决定作用。病例选择和分组同第一部分。静脉注射咪达唑仑2小时后测定血浆咪达唑仑和1-OH-咪达唑仑浓度,以血浆1-OH咪达唑仑的血药浓度与咪达唑仑的血药浓度的比值计算CYP3A4的活性,并且以肝功能主要指标对CYP3A4的活性进行多项回归。结果发现,中等脂肪肝组和正常组的CYP3A4的活性之间差异无统计学意义(P=0.332)；但是终末期肝病组的CYP3A4的活性均低于正常对照组以及中等脂肪肝组(P=0.000)。肝功能主要指标与CYP3A4活性回归的结果显示:CYP3A与ALT(谷丙转氨酶)(P=0.008),与TB(总胆红素)(P=0.005)结果有统计学意义,表明ALT和TB是影响CYP3A4活性的独立因素。而与ALP(碱性磷酸酶)(P=0.07),ALB(白蛋白)(P=0.665)结果没有统计学意义。结果提示,终末期肝病患者CYP3A4的活性降低,ALT和TB是影响CYP3A4的独立因素。