组合药物数据库构建及药物协同作用机理分析

摘要

目前作为治疗复杂或退行性疾病的安全、有效手段，组合药物引起了广泛关注。为了促进这方面的研究和新组合药物的发现，通过收集整理已知的组合药物应用例子，建成了组合药物数据库。此数据库的长远目标是通过分析这些己知的组合药物例子，得到一些组合药物协同相互作用模式，为进一步的理论建模和体外模拟提供基础。
　　 在本数据库中，组合药物是经过严格试验测试的，具有明确适应症和剂量关系的药物组合。组合使用的目标有以下几个方面：为了得到更好的疗效，降低不必要的毒副作用，减少或降低抗药性产生的几率，或者在增加疗效的同时减低副作用(在疗效上取得协同效果，在副作用上得到拮抗效果)。
　　 组合药物数据的来源主要有：FDA的橙皮书、已发表的研究文献和美国临床试验网站数据。目前版本的数据库中，有178个组合药物数据来自于橙皮书，另外的321个处于不同的研发阶段的组合药物分别来自于文献和临床试验报告，其中包含了40不成功的组合药物例子。对于组合药物涉及的每一个单药物组分，数据库从Drugbank、PubChem和PubMed文献中，收集了它的药理、化学、结构和作用机制等信息。同时将单药物相关的代谢酶和靶标信息收录其中，信息包含：蛋白质序列、在细胞中的位置和功能注释信息，还有具体的三维结构等，又从PID、BioCarta和Reactome中得到靶标所对应的生物通路信息。
　　 组合药物应用的疗效信息来自于FDA的批准文件和报道此例子的文献。基于组合药物是否达到预期疗效，或相对同类药物是否有所改进，组合药物应用的疗效被归入以下两类：有效的和无效的。同时根据总体疗效和单药疗效的关系，即总体疗效是大于、等于或小于单药物加和效果，每一类又可具体分为：协同效应、加和效应或拮抗效应。
　　 一个组合药物中包含的单药物成分之间的相互作用，决定了组合药物的总体疗效，这些药物之间的相互关系，根据它们在药物治疗过程中发生作用位置的不同，将药物相互作用分为两个层次。第一层有两个类别：药物代谢动力学相互作用和药效动力学相互作用，代谢动力学相互作用是指一个药物影响了另一个的吸收、分布、代谢和排除过程，而药效动力学相互作用是指一个药物影响了另一个药效作用过程，具体体现在药物作用位点的关系上。接下来在第二个层次中，依据药物间发生影响的代谢过程，代谢动力学相互作用又可具体分为以下几个子类：增强或降低药物的转运或过膜，加强或减弱药物的分布或降低血浆水平，影响药物的分解代谢速度，加快或减慢药物的排出。根据药物作用的靶标间的关系，药效动力学相互作用可以继续分为：作用于同一个靶标，作用于同一个调控通路的不同靶标，作用于两条相互联系通路的不同靶标，作用于关系不明的两条通路的不同靶标四个子类别。通过药物间的相互作用类型，来进一步解释组合药物机理。
　　 目前版本的组合药物数据库(http：//www.cls.zju.edu.cn/dcdb/)中共收录了499个组合药物数据和其517个具体应用，涉及485个单药物，6000多篇文献。针对每个组合药物数据库提供了总体药效、适应症、可能的相互作用机理和目前的研究状况信息。对于单药物提供了化学、药理学和结构信息，同时还有相关的作用靶标和代谢酶，靶标所在信号通路等信息，为了方便研究者使用还提供了到很多相关数据库的链接。
　　 通过对组合药物作用机理进行归纳分析，一些初步的药物组合规律被发现，但这些规律还需进一步深入研究。
　　 随着目前科研机构和医药公司对组合药物的持续关注，组合药物数据会持续增长。未来的组合药物数据库不但要在存储例子的数量上有所增加，还需要升级数据库的数据结构和收录的信息种类，以提高数据库的功能和数据质量，使其成为组合药物研发的综合数据资源。在组合药物数据基础之上，合理整合高通量基因表达数据和高质量分子相互作用网络，药物合理组合机理研究一定会有所突破。