神经侵犯与胃癌预后关系的临床研究和Meta分析

摘要

目的：
　　 Perineural invasion(PNI)即肿瘤神经侵犯，是目前知之甚少的肿瘤转移途径。Leibig这样定义PNI，肿瘤细胞侵入神经鞘的任意一层，或肿瘤沿神经生长，包绕超过1/3的神经周径。
　　 神经侵犯在胃癌的发生率文献报道不一，对胃癌预后的影响也无定论。我们重新阅片，了解胃癌的神经浸润情况，研究神经侵犯与根治性切除术后胃癌病人的总生存间的关系；并文献复习，采用Meta分析，总结神经侵犯对胃癌总生存的影响，合并比值比，探究除了经典的预后参数之外，外周神经的转移是否为影响预后的独立因素。
　　 方法：
　　 收集浙江大学医学院附属第一医院肿瘤外科2000年1月至2006年12月间行胃癌根治术的标本，随访所有患者。肿瘤组织行苏木精-伊红染色。病理切片由一位胃肠病理专家复读。肿瘤细胞侵犯神经鞘的任意一层或肿瘤沿神经生长，包绕超过神经周径的1/3，判断为PNI阳性。
　　 采用Chi-square检验评估胃癌PNI与临床病理特征间的关系；Kaplan-Meier法对生存情况进行分析。生存曲线差异使用Log-rank检验。预后相关因素分析采用Cox比例风险模型。双侧检验，P＜0.05为具有统计学意义。
　　 为行Meta分析，我们检索了1993-2011年万方数据资源系统、中国知网CNKI、GoogleScholar、PubMed及WebofScience数据库中研究神经浸润与根治性切除术后胃癌病人总生存间关系的临床资料。采用比值比q检验法，对研究文献进行一致性检验。采用固定效应模型或随机效应模型，估计合并OR及CI值。Egger和Begg法检测偏倚。
　　 结果：
　　 292名胃癌根治术后病人5年总生存率为62.7％。PNI阳性率41.44％。PNI阳性率与T分期、N分期、TNM分期、肿瘤直径、分化、Borrmann分型及血管浸润有关(P＜0.05)。但与年龄、性别、肿瘤部位和切除方式关系不大。
　　 总人群PNI阳性患者平均生存45.151月，95％CI(39.231，51.071)，明显短于PNI阴性患者的70.049个月，95％CI(66.010,74.087)，差异显著(P=0.000)。5年生存率亦有显著差别：41.3％：77.8％。
　　 对于淋巴结阴性的病人，PNI阳性患者平均生存65.263个月，95％CI(51.735，78.790)，PNI阴性患者平均生存80.541个月，95％CI(77.788，83.294)，差异显著(P=0.000)。5年生存率亦有显著差别：68.8％：96.5％。
　　 单因素分析显示，总生存与年龄、切除方式、T分期、N分期、肿瘤直径、分化、Borrmann分型、是否存在神经、血管侵犯有关。多因素分析显示，年龄、淋巴结转移、肿瘤浸润深度、肿瘤直径以及根治术方式是影响患者总生存的独立因素，而神经侵犯不是影响根治性胃癌切除术后病人总生存的独立预后因素。
　　 单因素分析显示淋巴结阴性患者的总生存受性别、神经侵犯与否、T分期、肿瘤大小的影响，但是多因素分析认为，调整后淋巴结阴性的病人，上述因素皆不是影响预后的独立因素。
　　 Meta分析总和了14篇研究结果共6742例胃癌病人，结果显示：调整前神经浸润对总生存影响的合并OR值为1.897，95％CI(1.536，2.343)，P=0.000。调整后合并OR值为1.582，95％CI(1.166，2.148)，P=0.003。提示神经侵犯是影响根治性切除术后胃癌病人总生存的独立的预后因素。异质性检验提示研究间存在异质性。Begg法和Egger法未检出明显的发表偏倚。
　　 结论：
　　 我们单组样本的研究显示：在根治性胃癌切除术后的标本中PNI的阳性率为41.44％；对于整体人群或淋巴结阴性的胃癌根治术后的病人，PNI阳性者的生存明显短于PNI阴性者；PNI是反映胃癌侵袭力的一个指标；但多因素分析未提示神经侵犯是影响胃癌生存的独立预后因素。
　　 总和了14篇研究结果共6742例胃癌病人，Meta分析的结果支持以下的结论，即胃癌神经侵犯是影响根治性胃癌切除术后病人总生存的独立预后因素，不受淋巴结状态、肿瘤大小、分级等变量的影响。PNI可作为是否施行术后辅助化疗的参考。尚需要大规模、前瞻性的研究来证实这一结论。