壳聚糖基氧化还原响应性纳米给药载体的研究

摘要

本文以壳聚糖为原料，对其进行疏水改性，制备了一类具有氧化还原响应特性的两亲性壳聚糖接枝共聚物，并探索其在抗肿瘤药物传递中的应用。文章研究了材料在水溶液中的自组装行为、氧化还原环境中的胶束形态变化过程和抗肿瘤药物体外释放行为，主要内容如下：
　　 1.通过多步反应合成了一类两亲性壳聚糖基接枝共聚物缩水甘油基壳聚糖-S-S-聚己内酯(GC-S-S-PCL)，主链为壳聚糖与缩水甘油反应的产物缩水甘油基壳聚糖(GC)，具有很好的水溶性和油溶性，侧链为聚己内酯(PCL)，PCL通过二硫键偶联到GC的氨基上。用傅里叶红外光谱仪(FT-IR)与核磁共振波谱仪(1H-NMR)详细表征了产物结构，同时用动态光散射(DLS)、透射电镜(TEM)、荧光光谱仪(FL)研究了该接枝共聚物在不同条件下的自组装行为，结果表明GC-S-S-PCL具有规整结构，可在水溶液中自组装形成稳定的球形核壳胶束。
　　 2.研究了不同二硫苏糖醇(DTT)浓度和不同pH介质下，空白和及载药胶束的形态变化过程，通过DLS、TEM、FL和紫外-可见分光光度计(UV-vis)等手段详细研究了不同时间段胶束的结构以及粒径分布等。结果表明，介质pH对于共聚物的氧化还原响应行为具有明显影响，pH=7.4时，胶束呈现一定的氧化还原响应性，而介质pH=5.0时，由于DTT活性消失，响应性受到明显抑制。
　　 3.以阿霉素(DOX)为模型抗肿瘤药物，考察了其从GC-S-S-PCL胶束中的体外释放行为，结果表明DOX的释放在介质pH7.4中具有一定的氧化还原响应性；同时，药物释放也具有较好的酶响应性，介质中溶菌酶的存在可加速药物释放。采用噻唑蓝法(MTT)考察了空白与载药胶束的细胞毒性，表明空白胶束具有良好的生物相容性，介质中GSH的存在能够增加载药胶束对肝癌细胞的细胞毒性。