基于超分子聚合物前药的可注射载药水凝胶

摘要

近年来在药物控释研究领域中，环境敏感聚合物得到了广泛的关注及应用，通过将抗肿瘤药物以可降解共价键修饰于环境敏感聚合物分子链上制备聚合物前药，大大提高药物的稳定性并实现其可控释放。然而，聚合物均存在分子量分布且分子量不明确，难以通过FDA审批进入临床应用。本课题基于主客体作用设计了一种pH敏感的超分子聚合物前药。选用金刚烷与β-环糊精这对稳定的主客体作用力作为结合点实现金刚烷改性的小分子前药和环糊精聚合物的稳固连接，很好地综合小分子前药的高纯度特点和环糊精聚合物的高稳定性优势。
　　通过苯甲亚胺键将阿霉素修饰于对醛基苯甲酸金刚烷甲酯从而制备酸响应的小分子前药，分别制备两类可注射载药水凝胶体系。一类是通过天然大分子葡聚糖氧化改性用以接枝环糊精，小分子前药通过金刚烷与环糊精的主客体作用载到葡聚糖主链上形成超分子聚合物前药，通过水溶性羧甲基壳聚糖原位交联形成可注射载药水凝胶。另一类采用胺化环糊精与聚乙二醇二丙烯酸酯的迈克尔加成反应制备末端为双键的环糊精树枝状聚合物，通过环糊精和金刚烷间的主客体作用，合成超分子聚合物前药;最后通过多巯基聚乙二醇聚合物原位交联形成可注射载药水凝胶。
　　实验结果表明，具有酸响应性的可注射水凝胶可在肿瘤部位局部给药，并实现持续刺激响应性药物释放。凝胶具备良好的生物相容性及生物降解性，有望作为一种临床应用的局部给药系统。

目录

声明

致谢

摘要

第一章 绪论

1．1 水凝胶

1．1．1 水凝胶的天然材料

1．1．2 水凝胶的合成材料

1．2 可注射水凝胶的化学制备方法

1．2．1 席夫碱反应

1．2．2 “点击”反应

1．3 环糊精

1．3．1 环糊精的结构

1．3．2 环糊精与金刚烷的主客体作用

1．4 肿瘤的现状及治疗

1．5 课题的提出

第二章 基于席夫碱反应的可注射载药水凝胶

2．1 引言

2．2 实验部分

2．2．1 原料与试剂

2．2．2 原料及试剂的精制

2．2．3 仪器与表征方法

2．3 实验方法

2．3．1 多醛基葡聚糖(PAD)的合成

2．3．2 多醛基葡聚糖(PAD)醛基含量的测定

2．3．3 乙二胺环糊精(Amino-CD)的合成

2．3．4 环糊精接枝葡聚糖(PAD-CD)的合成

2．3．5 金刚烷修饰阿霉素(AD-DOX)的合成

2．3．6 超分子前药(PAD-CD／AD-DOX)的合成

2．3．7 水凝胶的制备

2．3．8 溶胀实验

2．3．9 降解实验

2．3．10 载药水凝胶的载药量及pH响应释放研究

2．3．11 凝胶体外细胞毒性评价

2．4 结果与讨论

2．4．1 多醛基葡聚糖(PAD)的表征

2．4．2 乙二胺环糊精(Amino-CD)的表征

2．4．3 环糊精接枝葡聚糖(PAD-CD)的表征

2．4．4 金刚烷修饰阿霉素(AD-DOX)的表征

2．4．5 超分子前药(PAD-CD／AD-DOX)的表征

2．4．6 水凝胶性能表征

2．5 本章小结

第三章 基于巯-烯“点击”反应的可注射载药水凝胶

3．1 引言

3．2 实验部分

3．2．1 原料与试剂

3．2．2 原料及试剂的精制

3．2．3 仪器与表征方法

3．3 实验方法

3．3．1 对甲苯磺酰化环糊精(Tosyl-CD)的合成

3．3．2 乙二胺环糊精(ANIMO-CD)的合成

3．3．3 双臂环糊精(PEG-AMINO-CD)的合成

3．3．4 四乙烯五胺环糊精(TEPA-CD)的合成

3．3．5 五臂环糊精(PEG-TEPA-CD)的合成

3．3．6 聚乙烯亚胺环糊精(PEI-CD)的合成

3．3．7 十六臂环糊精(PEG-PEI-CD)的合成

3．3．8 金刚烷修饰阿霉素(AD-DOX)的合成

3．3．9 超分子前药的合成

3．3．10 聚(硫代苹果酸寡乙二醇酯)(POEGMS)的合成

3．3．11 水凝胶的制备

3．3．12 溶胀实验

3．3．13 降解实验

3．3．14 载药水凝胶的载药量及pH响应释放研究

3．3．15 凝胶体外细胞毒性评价

3．4 结果与讨论

3．4．1 Tosyl-CD的表征

3．4．2 AMINO-CD的表征

3．4．3 PEG-AMINO-CD的表征

3．4．4 TEPA-CD的表征

3．4．5 PEG-TEPA-CD的表征

3．4．6 PET-CD的表征

3．4．7 PEG-PET-CD的表征

3．4．8 金刚烷修饰阿霉素(AD-DOX)的表征

3．4．9 超分子前药的表征

3．4．10 POEGMS的表征

3．4．11 水凝胶性能表征

3．5 本章小结

全文总结

参考文献

作者简介

硕士期间相关科研成果