界面细乳液聚合制备温敏性聚合物纳米粒子及其药物控释性能

摘要

特殊结构或功能化的聚合物纳米粒子除了具有纳米尺寸效应和表面效应之外，还具有其他特定功能，在药物缓释、生物材料、分离等多个领域中有广泛的应用前景。细乳液聚合技术可以简单、有效地制备纳米粒子，是一种极具发展潜力和工业应用价值的聚合方法。本论文以细乳液聚合技术为基础，利用N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)低聚物自由基锚定油水界面进行聚合，制备了具有温度敏感性、水油两亲性的核壳结构纳米粒子，研究其对不同药物的控释缓释性能。
　　以小分子烃为模板、细乳液聚合制备了甲基丙烯酸3-三甲氧基硅丙酯(MPS)/苯乙烯(St)/NIPAM共聚物纳米粒子。用红外光谱、X射线光电子能谱仪和电镜等方法研究其形态结构，证实NIPAM在聚合过程中富集于纳米粒子表层并随着聚合物壳层表面深度方向减少;研究了NIPAM含量、进料方式、反应温度等因素对MPS/St/NIPAM共聚物纳米粒子温敏性和结构形态的影响;通过添加丙烯酸叔丁酯(tBA)共聚再水解后得到的聚合物纳米粒子同时具有明显的pH敏感性和温敏性;添加tBA的纳米粒子表面仍为疏水性，水解后则显著提高了纳米粒子表面的润湿速度和亲水性，而添加NIPAM在一定程度上可以改善纳米粒子表面的润湿速度和亲水性。
　　从纳米尺度上的研究聚合物纳米粒子的水化层，通过红外光谱和DSC表征温敏性聚合物纳米粒子水化层的结构组成，计算得出水化层含有约3％的非冻结结合水和可冻结结合水，其余为平衡水。研究了温敏性纳米粒子水化层厚度的影响因素，通过甲苯、乙醇、水等混合溶液体系探索溶剂对聚合物中PNIPAM链段相转变的作用，发现乙醇-水体系可以有效减小水化层的厚度，尤其在乙醇摩尔分数为0.4时，溶剂与纳米粒子形成氢键的能力最弱，纳米粒子基本失去温敏性表现，证明溶剂诱导的相互作用是PNIPAM去除溶剂化层、发生线团-球体形态转变的主要驱动力，提出纳米粒子水化层的结构图。进一步研究温敏性纳米粒子对示踪剂甲酚红的载入和释放行为。基于菲克扩散定律建立温敏性纳米粒子的渗透过程模型，发现温度对示踪剂的扩散速度有较大作用，40℃时的扩散系数较30℃时有跳跃性的提升;乙醇溶剂可显著减小纳米粒子水化层的厚度，减小扩散阻力，乙醇溶液中的释放扩散系数为水中扩散系数的50倍，证明乙醇对纳米粒子水化层及渗透过程有很强的控制作用。
　　研究PNIPAM的热敏感性引导界面细乳液聚合机制，通过温敏性亲水单体NIPAM和侧链可结晶的疏水单体甲基丙烯酸十八酯(SMA)共聚制备可结晶的两亲性嵌段聚合物。对其结构和组成进行表征，并以SMA和NIPAM为中心进行三单元序列分析聚合产物的嵌段结构;讨论单体进料比和聚合温度对聚合物结构的影响，其链段长度和分子量可以通过单体比例和反应温度调节;助溶剂对聚合过程及粒子形态有较大影响，挥发性助溶剂可以有效减少油相液滴的大小，减小奥氏熟化效应，通过助溶剂的用量可调节粒子尺寸;提出热引导界面细乳液聚合制备PNIPAM-b-PSMA两亲性嵌段聚合物并原位自组装形成核壳结构纳米粒子的机理。通过SAXS、DSC、AFM和TEM分析该嵌段聚合物自组装形成纳米粒子的性能和形态，讨论其温敏性、结晶性和亲水性的影响因素。
　　使用布洛芬和普鲁卡因分别作为疏水性和亲水性药物载入聚合物纳米粒子，研究不同的药物载入方法、联合输送以及药物/聚合物的相互作用。通过DSC和DLS发现药物载入后与聚合物纳米粒子亲水/疏水链段发生相互作用，对聚合物的相转变温度、粒子形态有一定影响。纳米粒子对布洛芬和普鲁卡因的载药能力主要取决于聚合物和药物之间的相互作用。升温以及乙醇水溶液可以显著提高纳米粒子对布洛芬的载药量，减少对普鲁卡因的载药量。升温使得PSMA链段为无定型状态，增大渗透性，而乙醇水溶液可以增大疏水性药物和聚合物的相容性，减弱氢键作用，减小水化层。联合载入亲水、疏水性药物对药物的载药量影响并不大，相对单独的载药量略有降低。
　　结合菲克扩散定律和威布尔模型，提出一种分析纳米颗粒释放药物动力学的普遍方法。通过威布尔模型拟合得到具有物理意义的参数并且推导计算出扩散系数，对释放曲线进行动力学分析，发现通过聚合物纳米粒子释放药物，显著改善了药物突释的现象，并表现出持久的缓释效果。通过威布尔模型的参数分析了释放行为及其机制，提出PNIPAM-b-PSMA纳米粒子对亲水、疏水性药物联合释放的原理。证明温度可以大大改变PNIPAM-b-PSMA纳米粒子对亲水性和疏水性药物的相对释放速率和延迟时间，从而实现对不同药物的缓释控制和时序控制。

目录

声明

致谢

摘要

1 前言

2 文献综述

2．1 细乳液聚合制备纳米粒子

2．2 温敏性聚合物

2．2．1 温敏性聚合物相转变机理

2．2．2 N-异丙基丙烯酰胺在乳液聚合中的应用

2．3 两亲性嵌段共聚物

2．3．1 两亲性嵌段共聚物的合成

2．3．2 两亲性嵌段共聚物的自组装

2．3．3 共聚物的结晶

2．3．4 两亲性嵌段共聚物的应用

2．4 纳米控释给药体系

2．4．1 药物的微囊化技术

2．4．2 纳米控释的释放机理

2．4．3 纳米控释体系的应用

2．5 课题的提出

3 界面细乳液聚合制备温敏性纳米粒子

3．1 引言

3．2 实验部分

3．2．1 试剂及材料

3．2．2 温敏性纳米粒子的制备

3．2．3 测试与表征

3．3 结果与讨论

3．3．1 温敏性纳米粒子的结构与形态

3．3．2 聚合动力学与纳米粒子的形态演变

3．3．3 纳米粒子温敏性的影响因素

3．3．4 温敏性纳米粒子亲水性的研究

3．3．5 乳化剂对温敏性纳米粒子形态的影响

3．4 本章小结

4 温敏性纳米粒子的水化层结构及其缓释性能

4．1 引言

4．2 实验部分

4．2．1 原料

4．2．2 温敏性纳米粒子的制备

4．2．3 测试与表征

4．2．4 温敏性纳米粒子缓释性能的表征

4．3 水化层的结构

4．4 水化层厚度的影响因素

4．4．1 温度对水化层厚度的影响

4．4．2 溶剂对水化层厚度的影响

4．5 水化层对温敏性纳米粒子形态结构的影响

4．6 温敏性纳米粒子的缓释性能

4．6．1 温敏性纳米粒子对甲酚红的载入与释放

4．6．2 温敏性纳米粒子缓释动力学

4．7 本章小结

5 热引导界面细乳液聚合制备两亲性嵌段共聚物

5．1 引言

5．2 实验部分

5．2．1 原料

5．2．2 NIPAM油水分配系数的测定

5．2．3 聚甲基丙烯酸十八酯-b-聚(N-异丙基丙烯酰胺)的合成

5．2．4 聚甲基丙烯酸十八酯的合成

5．2．5 测试与表征

5．3 NIPAM在正己烷／水和SMM水中的分配

5．4 结果与讨论

5．4．1 NIPAM对细乳液聚合反应的影响

5．4．2 PNIPAM-b-PSMA的结构分析

5．4．3 助溶剂对聚合过程及粒子形态的影响

5．4．4 热引导界面细乳液聚合的机理分析

5．5 本章小结

6 两亲性嵌段共聚物原位自组装纳米粒子的结构和性能

6．1 引言

6．2 实验部分

6．2．1 原料

6．2．2 两亲性嵌段共聚物纳米粒子的制备

6．2．3 测试与表征

6．3 结果与讨论

6．3．1 纳米粒子的温敏性

6．3．2 嵌段共聚物纳米粒子的结晶形态

6．3．3 两亲性嵌段共聚物纳米粒子的亲水性与疏水性转变

6．3．4 交联剂对聚合物纳米粒子性能的影响

6．4 本章小结

7 两亲性纳米粒子对亲水／疏水性药物的联合输送及控释性能

7．1 引言

7．2 实验部分

7．2．1 实验原料

7．2．2 两亲性纳米粒子的制备

7．2．3 测试与表征

7．2．4 药物的载入与释放

7．3 药物标准曲线的绘制

7．4 两亲性纳米粒子对药物的可控载入

7．4．1 载药后聚合物纳米粒子的形态结构分析

7．4．2 两亲性纳米粒子的载药量和包封率

7．5 两亲性纳米粒子对药物的控释性能及动力学分析

7．6 本章小结

8 结论

8．1 主要结论

8．2 论文创新点

8．3 不足与展望

参考文献

作者简历