抗生素药物——索托霉素的合成研究

摘要

抗生素是临床上用于治疗细菌感染的主要药物，本文简述了抗生素的主要分类和作用机制，重点研究了新型抗生素索托霉素的合成。
　　索托霉素(Surotomycin)是环脂肽类抗生素，由美国Cubist公司研制，目前已完成两个临床Ⅲ期研究，适应症为艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)，于2012年12月获得美国FDA的QIDP资格，2013年10月获得美国FDA授予的快速通道地位。
　　我们采用新的缩合试剂HBTU，将母核与侧链直接缩合制得产品，替代文献中将侧链做成活化酯再与母核缩合的方法。此方法缩短了工艺步骤，且避免了昂贵脱水剂EDCI的使用，降低了成本。
　　在制备BOC-保护的达托霉素、BOC-保护的索托霉素母核的过程中，创新性的运用纳滤技术直接处理料液，代替文献中使用填料吸附、洗涤、洗脱、浓缩的方法，减少了工艺步骤及物料使用。
　　另外在文献报道的基础上对整个工艺的可放大性进行了优化，确定了一条低成本、低污染、易操作、适用于工业化生产的工艺。即以达托霉素为原料，先用BOC基团保护裸露的鸟氨酸胺，再经酰化酶脱去正癸酰基后得到BOC-保护的索托霉素母核，然后与经多步反应制得的侧链缩合生成BOC-保护的索托霉素，再酸化脱保护、分离纯化制得纯度98.9％的样品。
　　本文中所合成的关键中间体和成品都经过MS、1H-NMR和13C-NMR结构鉴定。

目录

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致谢

摘要

英文缩写说明

1 绪论

1．1 抗生素药物的作用机制

1．2 抗生素药物的分类

1．3 立题依据和研究内容

1．3．1 索托霉素基本信息

1．3．2 索托霉素的作用机制

1．3．3 索托霉素的药效学特点

1．3．4 索托霉素工艺路线综述

1．3．5 研究内容

2 索托霉素的合成及讨论

2．1．1 BOC-保护的达托霉素(4)的制备

2．1．2 BOC-保护的索托霉素母核(3)的制备

2．2 索托霉素侧链的制各

2．2．1 (E／Z)-3-(4-N基苯基)丁-2-烯酸乙酯(9，9’)的制备

2．2．2 (E-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸(6)的制备

2．3 索托霉素粗品的制备

2．3．1 BOC-保护的索托霉素的制备

2．3．2 索托霉素粗品(1)的制备

2．4 索托霉素的分离纯化

2．4．1 实验方法

2．4．2 结果与分析

2．5 索托霉素的最终工艺路线

2．6 索托霉素结构的确证

3 实验部分及工艺流程

3．1 实验试剂、规格及供应商

3．2 实验仪器

3．3 实验操作

3．3．3 (E／Z)-3-(4-戊基苯基)丁-2-烯酸乙酯(9，9’)的制备

3．3．6 BOC-保护的索托霉素(2)的制备

3．3．8 索托霉素粗品(1)的制备

3．4 工艺流程

3．4．1 化合物3的制备

3．4．2 化合物6的制备

3．4．3 化合物1的制备

3．4．4 索托霉素的分离纯化

4 结论与展望

4．1 结论

4．2 展望

参考文献

附录

作者简历