RP-HPLC法测定患者血浆中紫杉醇及其人体药动学研究

摘要

目的：建立以反相高效液相色谱法测定肿瘤患者血浆中紫杉醇浓度的方法。通过人体试验，研究抗肿瘤药物紫杉醇在患者体内的浓度动态变化，使抗肿瘤药物紫杉醇发挥最大疗效的同时最大程度的降低其毒副作用。 方法：采用有机相(乙酸乙脂)两步萃取，以反相高效色谱法测定，其中色谱柱为C18，流动相为乙腈-甲醇-水(40:25:40,V/V/V)，流速为1.0mL·min-1，柱温为35℃。用炔诺酮作内标,在λ=227nm处，用紫外检测器进行检测． 结果：血浆中紫杉醇的检测浓度在0.05-5.00 mg·L-1范围内线性关系良好，线性回归方程为Y=2.6715X-0.0214(r=0.9997)。分离度大于1.5，拖尾因子为1.01，结果表明紫杉醇与有关杂质之间的分离度和拖尾因子均达到药典要求。平均加样回收率为99.68％，各样品的萃取回收率均大于70％，日内、日间RSD均<5％(n=5)。应用本法测定了20例患者静脉输注紫杉醇的经时血药浓度，紫杉醇在输注过程中，血药浓度逐渐增加，输注一旦停止，血药浓度即开始下降，其变化符合药动学二室模型。不同的病人药动学参数个体差异较大，中央室表观分布容积(Vc)为3-60L不等，消除半衰期t1/2α、t1/2β分别为7-30min、1.06h-5.59h。紫杉醇在患者体内t1/2β波动较大，可能与给药方案及癌症病人的病况有关。血浆药物总清除率(CLs)变化范围在11.6-60.5 L·h-1·m2之间，CLs与稳态血药浓度(Css)的关联性表明由于患者的个体差异在一定时间内滴注大量药物可能出现消除饱和以及患者本身体内代谢能力较低，因而使血药浓度在一个很高的水平，导致紫杉醇的毒副作用加强。中性粒细胞减少症(WBC<4×109·L-1)是使用紫杉醇最常见的毒副作用。进入试验的20名患者用药后都有白细胞减少，但都能在两周内自行恢复。通过spss13.0软件的t-检验结果表明，中性粒细胞减少症与剂量、AUC和Css等参数无关(P>0.05)，与CLs有关(P<0.05)。除中性粒细胞减少症以外，周围神经系统和胃肠道反应也是使用紫杉醇的常见不良反应，但本研究的几乎所有患者都有此类症状出现，停药后可自行恢复，无法确定他们与药代动力学参数之间的关系。用药过程中心电图监护无异常改变。其它非血液学反应有：所有使用紫杉醇的患者首次用药后均有脱发现象。15名患者出现关节痛，为全身较大关节，停药10天可恢复，不需使用止痛药。 结论：本方法简便、快速、准确、灵敏，可用于抗肿瘤药物的血药浓度测定，为抗肿瘤药物的合理用药、药代动力学以及生物利用度的研究提供了可供参考的依据。

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紫杉醇含量测定与药动学研究进展(综述)