转录因子Ets1和Stat3在乳腺浸润性导管癌中对血管生成的调控作用

摘要

目的：通过检测乳腺导管内增生性病变和浸润性导管癌中转录因子Ets1、Stat3、c-Jun及下游蛋白MMP1和HER2的表达，探讨乳腺导管上皮癌变过程中转录因子及相关蛋白在肿瘤血管生成中的作用，为临床进行抗肿瘤血管生成的治疗提供一定的理论依据。 方法：应用免疫组织化学方法和病理图像分析系统检测正常乳腺18例(NB组)、导管上皮普通性增生20例(UDH组)、非典型增生29例(ADH组)、导管原位癌15例(DCIS组)及浸润性导管癌70例(IDC组)中Ets1、Stat3、c-Jun及下游蛋白MMP1和HER2的表达，评估在乳腺导管上皮不同程度增生阶段和浸润性导管癌中转录因子Ets1和Stat3与其他因子之间的关系及这五种因子与肿瘤微血管密度和临床病理资料的关系。 结果：1.这五个因子Ets1、c-Jun、Stat3、MMP1和HER2在乳腺导管内增生性病变和浸润性导管癌中的分布及表达 (1)分布特点：Ets1主要在肿瘤细胞的胞质及部分胞核内表达；c-Jun主要在肿瘤细胞的胞核内表达；Stat3主要在肿瘤细胞的胞核和胞质中表达；MMP1主要在肿瘤细胞的胞质中表达；HER2主要在肿瘤细胞的胞膜及胞质中表达。 (2)表达强度：NB、UDH、ADH、DCIS和IDC组中Ets1阳性表达的平均光密度(MOD)值依次为0.00±0.00、0.00±0.00、0.06±0.04、0.13±0.05和0.24±0.08；c-Jun阳性表达的MOD值依次为0.00±0.00、0.08±0.03、0.10±0.05、0.22±0.05和0.31±0.08；Stat3阳性表达的MOD值依次为0.05±0.00、0.06±0.05、0.12±0.05、0.27±0.08和0.34±0.08；MMP1阳性表达MOD值依次为0.03±0.01、0.03±0.01、0.12±0.02、0.24±0.08和0.36±0.10：HER2阳性表达的MOD值依次为0.00±0.00、0.00±0.00、0.05±0.05、0.17±0.06和0.31±0.10。Ets1、Stat3、c-Jun及下游蛋白MMP1和HER2的阳性表达的MOD随导管上皮增生病变程度加重均依次增加，IDC组阳性表达明显增加，并且其差别分别具有统计学意义(P均＜0.001)；两两组比较，c-Jun各组间差别均有统计学意义，其他因子除NB与UDH两组间无统计学差异外，其余各组间均分别有统计学差异(P＜均0.001)。 2.乳腺导管内增生性病变和浸润性导管癌各组中这五个因子之间的关系(1)Ets1与c-Jun、MMP1、HER2的关系：在NB和UDH组中，Ets1与c-Jun、MMP1、HER2无相关性；在ADH组中Ets1与c-Jun和HER2呈正相关(r分别为0.477和0.584，P均＜0.01)，而Ets1与MMP1无相关性；在DCIS组中，各因子间未显示明显相关性；在IDC组中，Ets1与c-Jun、MMP1、HER2均呈正相关关系(r分别为0.246、0.548、0.377，P均＜0.01)。 (2)Stat3与MMP1、HER2的关系：在NB、UDH、ADH和DCIS组中Stat3与MMP1、HER2无相关性；在IDC组中，Stat3与MMP1、HER2均呈正相关关系(r分别为0.392和0.307，P均＜0.01)。3.乳腺导管内增生性病变和浸润性导管癌组中这五个因子与MVD和VEGF的关系：在导管内增生性病变各组中这五个因子与MVD和VEGF均未显示相关性；而在浸润性导管癌组中这五个因子与MVD均有相关性(r分别为：0.57、0.28、0.52、0.60和0.49，P＜0.01)，除c-Jun外其它4个因子与VEGF均有相关性(r分别为：0.46、0.54、0.31和0.46，P＜0.01)。 4.浸润性导管癌组中各因子与临床病理资料的关系：Ets1、Stat3、MMP1和HER2与肿瘤的组织学分级、临床分期和淋巴结转移均呈正相关关系，而与肿瘤的大小无关。 结论：1.本研究为探讨转录因子Ets1和Stat3在乳腺导管上皮癌变过程中对肿瘤血管生成的体内调控作用的机制提供了一组较大样本的基本参数。 2.Ets1、c-Jun、Stat3、MMP1和HER2的表达随乳腺导管内增生性病变程度加重逐渐增加，而在浸润性导管癌中显著增加且Ets1和Stat3均与MMP1、HER2及VEGF的表达呈正相关关系，提示在浸润性导管癌中转录因子Ets1和Stat3参与上调MMP1、HER2和VEGF等促血管生成因子的表达；转录因子Ets1和Stat3可能是调控乳腺癌血管生成的关键点。 3.浸润性导管癌组中各因子与MVD密切相关，而在导管内增生性病变中未发现这种关系，提示这五种因子是促进乳腺癌血管生成的重要因子，而在癌前病变中对血管生成的影响并不显著。 4.Ets1、Stat3、MMP1和HER2与组织学分级、临床分期和淋巴结转移密切相关，提示其与病人的预后有一定关系。 5.Ets1和Stat3作为调控乳腺癌血管生成的重要转录因子，有望成为乳腺癌抗血管生成基因治疗的重要侯选靶点。

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