免疫调节剂芬戈莫德联合tPA治疗发病4.5-6h的急性缺血性脑卒中的探索研究

摘要

目的：急性脑卒中以后的再灌注治疗是挽救缺血半暗带的关键。阿替普酶(alteplase,rtPA)作为重组组织型纤溶酶原激活剂（Recombinant Tissue Plasminogen Activato）是急性脑卒中急性期，唯一的循证医学Ⅰ级证据和各国指南A级推荐的静脉药物。缺血半暗带是梗死核心区周边处于缺血状态的神经元，是可挽救的脑组织。“时间就是缺血半暗带”，如果血管再通不及时将会导致这部分神经元不可逆的死亡。继发性炎症,微血管血栓形成以及血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的破坏,都导致了阿替普酶在急性缺血性脑卒中的静脉溶栓治疗狭窄的时间窗。芬戈莫德通过减少淋巴细胞-血管内皮细胞-血小板的相互作用减轻微血管炎症血栓，在再灌注期增加血流。在急性脑卒中患者中，评价联合应用免疫调节剂芬戈莫德是否可以扩展静脉阿替普酶的溶栓时间窗至6h。 方法：本研究有三个中心参与，是Ⅱ期，盲法评测的临床研究。33名发病4.5-6h的急性脑卒中患者分为常规治疗组、阿替普酶组及芬戈莫德和阿替普酶联合组。常规治疗组患者10名接受AHA指南推荐的常规治疗，没有接受阿替普酶治疗；阿替普酶组患者10名接受标准剂量的阿替普酶溶栓治疗（0.9mg/kg，总量的10%在1分钟内静脉推注，剩余的部分在1小时内静脉泵入）；芬戈莫德和阿替普酶联合组13名患者，接受标准剂量的阿替普酶及芬戈莫德（每天0.5mg口服，连续服用3天）。所有患者均进行治疗前及24h的CT平扫，CT灌注成像（perfusion，CTP）及CT血管成像（angiography，CTA）。第7天患者进行CT平扫。基线期，3天和7天均留取血液标本进行淋巴细胞亚型进行分析。急性灌注减低区定义为相对延迟时间(rDT)＞3秒的脑组织。梗死核心区的定义：相对脑血流量rCBF≤30%，并且相对延迟时间(rDT)＞3秒的区域。CT灌注的入组标准为梗死核心体积小于80ml；缺血半暗带至少比梗死核心灶大20%，体积至少为15ml。主要终点事件为从基线期到24h的挽救的缺血半暗带以及美国国立卫生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)的改善。 结果：与阿替普酶组对照，芬戈莫德和阿替普酶联合组显示了24h内更大的缺血半暗带挽救(66.8±42.5vs30.9±38.9mL,P=0.045)以及更好的临床症状的改善(3.4±2.5vs1.1±2.8,P=0.04)。长期的临床预后(90天的MRS评分)，阿替普酶组与芬戈莫德和阿替普酶联合组相比没有统计学差异。在主要终点事件和次要终点事件方面，除了7天的NIHSS评分改善外(-1.5±4.6vs4.6+4.0,P=0.002)，常规治疗组和阿替普酶组之间没有差异。阿替普酶组与芬戈莫德和阿替普酶联合组相比，脑出血发生率和其他严重不良事件没有差异。 结论：急性缺血性脑卒中发病4.5-6h，芬戈莫德联合阿替普酶显示了良好的耐受性，减轻了病灶的扩张，改善了患者24h的临床预后。这需要大型的随机对照的临床试验进一步证实。

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