特发性中枢性性早熟和早发育女童应用GnRHa的疗效及与MKRN3基因的关系

摘要

目的： 探讨促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）对特发性中枢性性早熟（ICPP）和早发育（EP）女童的疗效及MKRN3基因与ICPP女童的关系。 方法： 我们回顾性分析了从2015年1月到2017年1月在天津医科大学总医院诊断为ICPP或EP的女童共计66名，年龄5.0到9.8岁，平均年龄8.1±1.0岁。所有患儿均予GnRHa治疗，随访至治疗结束。治疗前、治疗12个月、治疗结束时分别测量各项数据：实际年龄（CA）、骨龄（BA）、身高、体重、体重指数（BMI）、骨龄指数（BAI）、预测成年身高（PAH）、靶身高（TH）、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、盆腔超声、部分患儿治疗结束后继续随访至终身高。用SPSS22.0对ICPP组和EP组各项数据进行独立样本t检验，用方差分析分别比较ICPP组和EP组治疗前后的各项数据的变化，P＜0.05表明有统计学差异。对已明确ICPP诊断的30名患儿采集血样标本，提取全血基因组DNA，采用聚合酶链式反应及直接测序法对受试者MKRN3基因进行测序。 结果： 1.治疗前，EP组患儿的BAI大于ICPP组，表明EP组患儿的骨龄提前较ICPP组明显，差异有统计学意义（P=0.021），治疗结束时，EP组患儿的BAI虽然大于ICPP组，但差异无统计学意义（P=0.304），表明经过治疗两组患儿的骨龄与年龄差距在缩小。 2.ICPP组和EP组治疗12个月，治疗结束时的BMI较治疗前有所增加，但两组治疗前后比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。 3.ICPP组和EP组治疗12个月，治疗结束时的PAH均较治疗前的所有提高，两组治疗前后比较均有统计学意义（均P＜0.05）。 4.ICPP组和EP组治疗12个月，治疗结束时促性腺激素水平较治疗前降低，两组治疗前后比较均有统计学意义（均P＜0.05）。 5.ICPP组和EP组治疗12个月，治疗结束时子宫长径、卵巢体积、最大卵泡直径、大于4mm卵泡个数较治疗前降低，两组治疗前后比较均有统计学意义（均P＜0.05）。 6.采用直接基因测序法对ICPP女童筛查发现了1个新发的错义突变（c.917G＞A，p.Gly360Asp）且该患儿的父亲也存在该错义突变。 结论： 1.MKRN3基因突变可能是特发性中枢性性早熟的原因之一。 2.GnRHa对青春期发育过早的女童治疗有效。 3.GnRHa可以改善青春期发育过早对身高的影响，适当治疗剂量的GnRHa可以控制性腺发育及促性腺激素水平并减缓骨龄的进展。

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Abstract

缩略语/符号说明

前言

研究现状、成果

研究目的、方法

一、GnRHa治疗特发性中枢性性早熟和早发育女童临床效果分析

1.1对象和方法

1.1.1研究对象

1.1.2临床资料收集与处理

1.1.3实验室生化指标测定

1.1.4盆腔超声的检查

1.1.5药物治疗及注意事项

1.1.6定期随访监测及疗效评估

1.1.7统计学分析

1.2结果

1.2.1比较ICPP组和EP组在治疗前基线水平的临床及实验室参数

1.2.2比较ICPP组和EP组在治疗1年时的临床及实验室参数

1.2.3比较ICPP组和EP组在治疗结束时的临床及实验室参数

1.2.4 ICPP组治疗前后的体格数据比较

1.2.5 ICPP组治疗前后骨龄、骨龄相关指数、预测成年身高的变化

1.2.6 ICPP组治疗前后盆腔超声各项参数的变化

1.2.7 ICPP组治疗前后促性腺激素水平的变化

1.2.8 EP组治疗前后的体格数据比较

1.2.9 EP组治疗前后骨龄、骨龄相关指数、预测成年身高的变化

1.2.10 EP组疗前后盆腔超声各项参数的变化

1.2.11 EP组治疗前后促性腺激素水平的变化

1.2.12 ICPP组与EP组治疗至终身高与靶身高的比较

1.3讨论

1.3.1 GnRHa对身高的影响

1.3.2 GnRHa对BMI的影响

1.3.3 GnRHa对性腺的影响

1.4小结

二、MKRN3基因突变在特发性中枢性性早熟女童中的研究

2.1对象和方法

2.1.1研究对象

2.1.2临床资料收集与处理

2.1.3实验室生化指标测定

2.1.4实验仪器及主要试剂

2.1.5样本的采集和贮存

2.1.6全血基因组DNA快速提取

2.1.7基因组DNA的鉴定

2.1.8 PCR方法扩增DNA

2.1.9琼脂糖凝胶电泳技术判断PCR扩增产物

2.1.10 PCR产物的直接测序并分析测序图

2.2结果

2.2.2 PCR扩增产物鉴定

2.2.3 DNA 直接测序的结果

2.2.4 MKRN3基因突变患儿的家系图谱

2.3讨论

2.3.1 MKRN3基因与性早熟关系的研究

2.3.2由MKRN3基因突变引起的性早熟的临床特点

2.3.3本研究病例特点

结论

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

综述

中枢性性早熟身高改善影响因素和策略的研究进展

综述参考文献

致谢

个人简历