pH与温度响应性聚氨酯的合成、纳米粒子的制备及其对阿霉素和牛血清白蛋白的包封与释放

摘要

环境响应性高分子是一种能感觉周围环境变化，如温度、pH、压力、离子强度、电势和磁场等，并且针对这些环境的变化能产生响应的高分子材料，现已广泛应用于材料科学、组织工程和药物释放系统的研究。pH和温度是人体生理环境中的两大重要因素，将两者作为特殊的靶向研究已经成为当今的热点。
　　 通过六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、4，4-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)和带有端羟基的对羟乙基哌嗪(HEP)、N-甲基二乙醇胺(MDEA)以及N-丁基二乙醇胺(BDEA)经过缩聚反应得到两系列聚氨酯，HDI或者MDI作为聚氨酯链段中的疏水链段，HEP、MDEA或者BDEA作为聚氨酯链段中的亲水链段。对所合成的聚氨酯材料使用傅利叶红外光谱(FT-IR)、核磁共振(NMR)、凝胶渗透色谱(GPC)、示差扫描量热(DSC)、X-射线衍射(XRD)等进行表征。
　　 通过酸碱滴定研究聚氨酯纳米粒子含水介质中的聚集行为，利用光透过率和动态光散射研究两系列纳米粒子溶液的pH和温度响应性特征。发现所制备的聚氨酯纳米粒子溶液都具有一定的pH响应性，纳米粒子的粒径及紫外透过率都随着pH值的变化而变化。HDI-HEP和HDI-MDEA所对应的纳米粒子悬浮液的pH在各自的pKa附近显示出了温度响应性，由于MDI系列聚氨酯纳米粒子的强疏水性，所对应的纳米粒子不具有温度响应性。运用MTT法研究了两系列聚氨酯纳米粒子的细胞毒性，数据表明HDI系列的聚氨酯相对于MDI系列的具有更好的生物相容性。以抗癌药物盐酸阿霉素为模型，使用HDI-MDEA和HDI-BDEA对其进行包封和释放性能研究，发现两者都可以实现药物的有效包封，并且对阿霉素的载药量和包封率能分别达到39.8％、79.6％和43％、86％。在pH为4.0时，HDI-MDEA和HDI-BDEA两种载药复合体中，阿霉素的累积释放量在60h后分别达到了75％和39％;而在pH为7.4的时候，累积释放量在60h后只达到了9％和7％，远远低于pH4.0的情况。温度对阿霉素从HDI-BDEA-DOX复合体中释放的速度影响较小，也说明了HDI-BDEA不具有温度响应性。而HDI-MDEA-DOX随着温度的升高阿霉素的释放速率在一定程度上得到了提升，和37℃时的16.5％释放量相比，在50℃的时候药物的累积释放量达到了30％。
　　 利用了超声复乳化（水/油/水）方法使用HDI-HEP、HDI-MDEA、HDI-BDEA包封牛血清白蛋白(BSA)。三种载药复合体中牛血清白蛋白的释放速率受pH的影响非常明显。pH为5.5时，在三种载药复合体中，BSA的累积释放量在46h后分别达到了47％、51％和20.5％;而在pH为7.4的时候，三种复合体中BSA的累积释放量在46h后只达到了4.53％、9.64％和2.19％，远远低于pH5.5的情况。同样，BSA从HDI-BDEA-DOX复合体中释放的速度受温度影响较小。对于HDI-HEP和HDI-MDEA来说，随着温度的升高，BSA的释放速率在一定程度上得到了提升，和37℃时的23.2％、28.2％释放量相比，在50℃的时候药物的累积释放量达到了41.3％、47.6％。

目录

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摘要

第一章 绪论

1．1 生物医用高分子材料

1．1．1 天然高分子材料

1．1．2 化学合成高分子材料

1．2 聚氨酯

1．2．1 聚氨酯的生物相容性

1．2．2 聚氨酯的降解性能

1．3 环境响应性高分子材料对药物的控制释放

1．3．1 化学刺激响应性药物释放系统

1．3．2 物理刺激响应性药物释放系统

1．3．3 多重响应性

1．4 选题依据

第二章 pH与温度双重响应性聚氨酯的合成表征及其对阿霉素的控制释放

2．1 实验仪器及试剂

2．1．1 实验仪器及设备

2．1．2 原料与试剂

2．1．3 试剂的纯化处理及溶液的配制

2．2 聚氨酯的合成及表征

2．2．1 基于六亚甲基二异氰酸酯的聚氨酯合成方法

2．2．2 基于4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯的聚氨酯合成方法

2．2．3 所合成聚氨酯的表征

2．3 纳米粒子的制备及其pH/温度响应性表征

2．3．1 聚氨酯纳米粒子的制备及表征

2．3．2 纳米粒子的环境响应性表征

2．4 聚氨酯纳米粒子对盐酸阿霉素的包封及释放

2．4．1 透析法制备载药复合体

2．4．2 药物的体外释放

2．5 细胞毒性研究

2．6 共聚焦显微镜(CLSM)

2．7 实验结果与讨论

2．7．1 聚氨酯的合成及表征

2．7．2 聚氨酯的热分析

2．7．3 聚氨酯的水解降解

2．7．4 聚氨酯纳米粒子的pH响应性研究

2．7．5 聚氨酯纳米粒子的温度响应性研究

2．7．6 聚氨酯在不同条件下的1H NMR

2．7．7 聚合物纳米粒子表面形态研究

2．7．8 体外细胞实验

2．7．9 聚氨酯纳米粒子对阿霉素的包封和释放

2．7．10 共聚焦显微镜表征

2．8 本章小结

第三章 聚氨酯纳米粒子对牛血清白蛋白的包封和释放

3．1 实验仪器及试剂

3．1．1 实验仪器设备

3．1．2 材料与试剂

3．2 载药纳米粒子复合体的制备及表征

3．2．1 复乳化方法制备聚氨酯-BSA纳米粒子复合体

3．2．2 载药纳米粒子的表征

3．2．3 载药纳米粒子在不同条件下的释放

3．3 结果与讨论

3．3．1 纳米粒子的表征

3．3．2 聚氨酯纳米粒子对牛血清白蛋白的包封及释放

3．4 本章小结

第四章 结论

参考文献

发表论文和科研情况说明

致谢