抗肿瘤药物discodermolide和dictyostatin的分子模拟研究

摘要

Discodermolide和dictyostatin是新颖的作用于微管蛋白的抗肿瘤化合物，具有良好的药用前景。 我们用比较分子力场分析（CoMFA）和比较分子相似性指数分析（CoMSIA）对discodermolide及其衍生物进行了三维定量构效关系（3D-QSAR）的研究，并建立了相关的预测模型。其中，CoMFA模型的交叉验证相关系数（q2）为0.592，非交叉验证相关系数（r2）为0.982，标准偏差（SEE）为0.094，F值为119.761；CoMSIA模型的q2为0.544.，r2为0.980，SEE为0.098，F值为108.715。计算结果表明，获得的CoMFA和CoMSIA模型具有良好的预测能力，可以应用于指导该类化合物的设计。通过分析CoMFA和CoMSIA模型可发现，在内酯环上引入体积较大、电正性强的亲水取代基团，在C1位引入体积较小的电负性的疏水基团，在C19位引入体积较大、电正性强的氢键受体，均有利于化合物活性的提高。 此外，我们对dictyostatin进行了分子对接，并对分子对接后得到的dictyostatin和微管蛋白复合物进行了分子动力学模拟，得到比较接近实际情况的复合物结构，最后我们分析了dictyostatin与微管蛋白之间的具体作用方式。分析结果表明：dictyostatin与微管蛋白主要通过氢键作用和静电作用相结合。Dictyostatin和微管蛋白之间共形成3对氢键，分别是C1位的酮基氧原子与苏氨酸273的氢原子形成了一对氢键、C9位的羟基氧原子与组氨酸226的氢原子形成了一对氢键、C19位的羟基氢原子与甘氨酸359的氧原子形成了一对氢键；dictyostatin电正性比较强，微管蛋白活性腔的电负性很强，它们之间有很强的静电作用。

目录

文摘

英文文摘

声明

前 言

第一章文献综述

1.1药物研发的历史与现状

1.2计算机辅助药物分子设计

1.2.1概述

1.2.2计算机辅助药物设计方法的分类

1.3计算机辅助药物设计所涉及到的相关技术

1.3.1构象分析方法

1.3.2分子对接方法

1.3.3 CoMFA定量构效关系方法

1.3.4 CoMSIA定量构效关系方法

1.4抗肿瘤药物Discodermolide

1.4.1 Discodermolide的简介

1.4.2 Discodermolide的抗癌机制及药理活性

1.4.3 Discodermolide与微管蛋白之间相互作用的研究状况

1.5抗肿瘤药物Dictyostatin

1.5.1 Dictyostatin的简介

1.5.2 Dictyostatin的抗癌机制

1.5.3 Dictyostatin的研究现状

1.6本课题研究内容及选题意义

第二章Discodermolide及其衍生物的三维定量构效关系的研究

2.1实验材料

2.2计算平台

2.2.1硬件平台

2.2.2软件平台

2.3 CoMFA和CoMSIA实验建立过程

2.3.1受体蛋白晶体结构的采集及discodermolide衍生物的构建

2.3.2 Discodermolide及其衍生物分子生物活性数据的采集

2.3.3化合物分子构型的优化

2.3.4活性构象的确定

2.3.5分子叠合

2.3.6 CoMFA QSAR的建立和PLS数理统计分析

2.3.7 CoMSIA QSAR的建立和PLS数理统计分析

2.4 QSAR模型的验证

2.5讨论与分析

2.5.1 CoMFA模型

2.5.2 CoMFA系数等势图

2.5.3 CoMSIA模型

2.5.4 CoMSIA系数等势图

2.6小结

第三章Dictyostatin的分子对接及分子动力学研究

3.1实验材料

3.2计算平台

3.2.1硬件平台

3.2.2软件平台

3.3分子对接

3.3.1受体蛋白的准备

3.3.2配体的准备

3.3.3对接

3.3.4对接结果筛选

3.4动力学模拟

3.4.1初始化模型的预处理

3.4.2分子动力学模拟

3.5讨论与分析

3.5.1 Dictyostatin和微管蛋白复合物结构的合理性

3.5.2 Dictyostatin具体作用机制的研究

3.6小结

第四章结论与展望

4.1结论

4.2展望

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

附录

致 谢