头孢菌素类新化合物的开发和生物学研究

摘要

头孢菌素类抗生素是临床上应用最广,抗感染效果最好的一类抗菌药物。从第一代发展到第四代,市场售额一直处于各类抗生素的首位。然而细菌的耐药性已成为临床用药的一大威胁,限制了其进一步发展。因此,头孢菌素类新化合物的研究和发展成为一种迫切需要。
　　 本论文的研究就是对头孢菌素母核1位和2位上的改造,这两个位置的改造在头孢菌素类抗生素中一直没有深入研究过,只是国外早期文献有报道,1位硫的改变对β-内酰胺酶有抑制作用,2位有取代基后该类化合物具有中等抗菌活性。还没有这类头孢菌素化合物上市,属于空白地带。
　　 本论文以GCLE为起始原料,通过裂解,上保护,上三位,氧化,Mannich反应,还原六步,合成了一个2位乙烯化头孢菌素类化合物,此化合物为一关键中间体,为合成一系列新的2位取代的头孢菌素类新化合物搭建了一个中间体平台。并将合成中得到的六个新化合物通过计算机模拟的方法得到该化合物与β-内酰胺酶的亲合能力数据,该数据显示硫氧化物相比没有氧化的化合物与β-内酰胺酶的亲合能力更强。将六个新化合物进行生物学研究,结果表明硫被氧化的化合物相比没有被氧化的化合物,与β-内酰胺酶的亲合能力更强,显示出一定的β-内酰胺酶的抑制能力,与计算机模拟结果一致。
　　 本文所得关键中间体和六个新化合物的化学结构经核磁共振谱确证。

目录

文摘

英文文摘

第一章 绪论

1.1 研究背景

1.1.1 抗生素的发展

1.1.2 抗生素的分类

1.1.3 β-内酰胺类抗生素的介绍

1.1.4 β-内酰胺类抗生素的作用机理

1.1.5 细菌的耐药机理

1.1.6 β-内酰胺酶抑制剂的现状

1.1.7 头孢菌素类抗生素的构效关系

1.1.8 头孢类抗生素的分类及介绍

1.2 本课题的研究目的和意义

第二章 实验设计

2.1 合成路线总结

2.2 合成路线分析和设计

2.3 计算机模拟计算

2.4 生物学研究设计

第三章 实验部分

3.1 主要原料的规格与来源

3.2 所用试剂的规格与来源

3.3 实验所用仪器

3.4 实验操作

第四章 结果与讨论

4.1 核磁共振谱

4.2 合成过程中遇到的问题及讨论

4.2.1 Mannich反应

4.2.2 还原反应

4.2.3 制备化合物2-1和化合物1-3时两条路线的比较

第五章 生物学测定

5.1 实验部分

5.1.1 实验所用材料

5.1.2 实验方法

5.2 数据结果

5.3 实验讨论

第六章 结论

6.1 结论

6.2 创新点

6.3 展望

参考文献

附图

发表论文及参加科研情况说明

致谢