β淀粉样蛋白聚集的聚合物纳米抑制剂的设计合成和作用

摘要

阿尔兹海默症（AD）是一种常见的神经退行性疾病，其发病机理与β淀粉样蛋白（Aβ）的自聚集密切相关。近年来的研究表明，聚合物纳米粒子可以通过特殊的表面性质抑制Aβ的纤维化聚集，但抑制机理尚不明确。
　　本论文首先合成了具有不同负电荷基团密度的疏水性纳米粒子，考察了其对Aβ聚集的抑制效果。利用定量的N-叔丁基丙烯酰胺与不同浓度的丙烯酸通过共聚集反应，合成了一系列具有相近粒径的共聚物纳米粒子，利用扫描电镜、荧光、细胞毒性实验等方法研究了这些纳米粒子对Aβ42聚集的抑制及解毒作用。结果表明，合成的纳米粒子对Aβ42的纤维化及其毒性具有明显抑制效果，且这种抑制效果是浓度依赖性的。研究发现存在一个最适的表面负电荷密度，在该密度下的负电荷纳米粒子NP10对Aβ的聚集具有最佳的抑制效果。此发现有力的支持了我们提出的“疏水结合-静电排斥”（HyBER）的作用机理。该机理认为，表面负电荷基团和疏水基团对疏水结合的Aβ分子粒子具有平衡的相反作用力，导致Aβ分子拉伸，阻碍其形成毒性较大的β-片层结构。
　　没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是一种广泛研究的Aβ聚集抑制剂。本论文在上述纳米抑制剂研究的基础上，研究了NP10与EGCG构成的双抑制剂系统对Aβ聚集的协同作用。研究表明，低浓度的EGCG和NP10共同作用的抑制效果明显高于两种物质单独作用下抑制效果的叠加。基于此发现，提出双抑制剂系统的协同作用机理。这种低浓度下抑制剂的协同作用将为AD预防和治疗药物开发提供新思路。
　　此外，一些过渡金属离子，如Zn2+和Cu2+，与Aβ的聚集过程具有密切联系，可促进了Aβ形成具有更高毒性的无规则聚集体，而且聚集过程中产生的氧化压力具有神经毒性。本论文以前述负电荷共聚物纳米粒子为基础，通过与金属螯合剂亚胺基二乙酸（IDA）共聚合，设计合成了带有金属螯合作用基团的共聚物纳米粒子IDA-NP。结果表明，IDA-NP是一种双功能纳米粒子，同时具有金属螯合性和对Aβ聚集的抑制作用，在Zn2+存在和不存在条件下均能有效抑制Aβ聚集，降低其导致的细胞毒性。
　　本论文研究表明，共聚物纳米粒子不仅是一种良好的Aβ聚集抑制剂，同时还可以与小分子抑制剂发挥协同作用。此外，通过在粒子表面引入合适的功能基团（如金属螯合基团），容易设计合成具有双功能或多功能的纳米粒子抑制剂。因此，共聚物纳米粒子显示出其作为治疗和预防AD药物的巨大潜力。

目录

声明

第一章 文献综述

1.1阿尔兹海默症概述

1.2β淀粉样蛋白

1.3β淀粉样蛋白聚集抑制剂

1.4主要实验手段

1.5本文的研究意义和内容

第二章 共聚物纳米粒子的制备及表征

2.1引言

2.2材料和方法

2.3结果与讨论

2.4小结

第三章 共聚物纳米粒子对Aβ蛋白聚集的抑制作用

3.1引言

3.2材料和方法

3.3 结果与讨论

3.4共聚物纳米粒子对Aβ聚集的作用机理解析

3.5小结

第四章 共聚物纳米粒子与EGCG对Aβ聚集的协同作用

4.1引言

4.2材料和方法

4.3结果与讨论

4.4协同作用的机理解析

4.5小结

第五章 双功能纳米粒子的设计及其对金属离子诱导的Aβ聚集的抑制作用

5.1引言

5.2材料和方法

5.3结果与讨论

5.4 IDA-NP对Aβ聚集的抑制作用机理解析

5.5小结

第六章 结论与展望

6.1结论

6.2创新点

6.3 展望

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

致谢