壳寡糖胍对2型糖尿病大鼠中糖代谢相关信号因子活性的影响

摘要

2 型糖尿病（T2DM）是一种由于胰岛素抵抗（IR）导致糖代谢紊乱进而引发以长期高血糖为主要症状的内分泌疾病。研究表明，人体内约80%由胰岛素介导的葡萄糖转运和利用是在骨骼肌完成的，因此，促进骨骼肌细胞葡萄糖代谢能够增强机体组织对胰岛素的敏感性、缓解糖尿病并发症。而且，在糖尿病状态下，高血糖会促进甘油二酯（DAG）的合成和积累，从而激活DAG-蛋白激酶C（PKC）通路，增加细胞外基质如纤维连结蛋白（FN）的表达，导致肾脏的纤维化。鉴于此，本文以壳寡糖胍（COSG）为研究对象，明晰其对T2DM大鼠骨骼肌细胞中糖代谢和葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）表达及其信号通路的影响，同时探究其对肾脏糖尿病并发症及其DAG/PKC信号通路的作用。 首先，本文分别以相对分子质量为1500 Da和3000 Da的壳寡糖和双氰胺为原料，通过化学法制备出了壳寡糖胍盐酸盐，分析研究了反应物摩尔比、反应时间、反应pH值等因素对产物取代度的影响。通过红外光谱分析和核磁分析确定产物基本结构。 其次，建立 STZ 诱导的糖尿病大鼠模型，以甲福明和壳寡糖为对照物，研究COSG对T2DM大鼠空腹血糖（FBG）、空腹血清胰岛素和肌糖原水平的影响；然后检测其对大鼠骨骼肌和肾脏组织中磷酸化 p38 丝裂原活化蛋白激酶（ P-p38MAPK）、磷酸化胰岛素受体底物 1（P-IRS1）、磷酸化蛋白激酶 B（P-Akt）、GLUT4、DAG、PKC和生长转化因子(TGF-β)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK），葡萄糖-6-磷酸酶（G6P）含量的影响；进而分析其发挥功效的关键信号通路。 结果显示：经过COSG治疗，T2DM大鼠体内 P-p8MAPK，G6P，PEPCK， DAG，PKC-β，TGF-β和FN的含量减少，P-IRS1，Akt，膜GLUT4，和肌糖原含量增加。分析其对信号因子水平的影响可知，在骨骼肌组织中，COSG通过抑制p38MAPK的活化提高IRS1酪氨酸位点的磷酸化和作用于Akt，使得Akt的磷酸化率增加；从而一方面可以提高GLUT4的转膜比率，增加了骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取，另一方面可以抑制PEPCK和G6P的表达，提高外周胰岛素敏感性，进而抑制糖异生；最终促使骨骼肌组织中血糖含量降低。在肾脏组织中， COSG 的治疗使高血糖水平降低，进而使得 DAG含量下降，DAG/PKC 信号通路的活性得到了抑制，从而使FN表达减少，肾脏中的糖尿病并发症得到缓解。

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