L-组氨酸伴随多晶型及晶型转化过程研究

摘要

不同晶型的产品因分子排列方式的不同，引起理化性质的差异，进而会影响固体产品的流动性、凝聚性等加工性能。若固体产品是药物，则会引起药物溶出速率、稳定性等医药质量的差异，最终会影响其药效。在多晶型体系中，晶体的成核对成核速率、成核晶型的控制扮演着核心的角色，而伴随多晶型现象作为晶体成核中常见的现象会对产品的质量造成很大的影响。同时，晶型间的转变对晶型纯度控制、产品的储运等也扮演着不可或缺的角色。因此，对多晶型的成核行为与晶型间的转变机理进行系统研究，可以为众多具有多晶型现象的固体的研究提供理论基础，同时也为工业生产中实现对多晶型结晶过程的控制提供理论指导。 L-组氨酸是一种重要的天然氨基酸，存在两种多晶型，是一种常见的伴随多晶型模型物。在溶液结晶中，L-组氨酸存在晶型间性质差异明显、稳定晶型制备方式单一、转晶速率缓慢等缺点，降低了产品质量与生产效率。本文选择L-组氨酸作为模型物质，对其结晶热力学、溶析结晶中的多晶型成核行为与伴随成核对随后溶剂介导转晶过程的影响进行了系统的研究。 首先，对L-组氨酸的结晶热力学进行了探究。采用重量法测定L-组氨酸稳定晶型在温度（283.15-318.15）K下，（丙酮+水）、（乙醇+水）和（异丙醇+水）三个二元混合溶剂体系的溶解度数据。运用修正的Apelblat简化方程、CNIBS/R-K方程、Jouyban-Acree方程与NRTL方程对实验溶解度数据进行关联拟合。采用NRTL方程计算混合热力学，确定了L-组氨酸与二元溶剂混合均为自发且熵增的过程，为结晶工艺中溶剂的选取与对溶解过程的理解提供了重要依据。 其次，本文对L-组氨酸在溶析结晶中多晶型成核的行为进行研究。实验测定了L-组氨酸不同反溶剂体系下溶析结晶多晶型的形成。随后选择水+甲醇溶析结晶体系，研究过饱和度对多晶型形成的影响。其中，本文对两种晶型的结构进行了分析，并应用PXRD、光学显微镜、TGA、FTIR、Raman等手段对两种晶型进行了表征，为多晶型形成与晶型间转化的研究过程提供定性与定量的方法。 最后，通过监测实验过程以及设定对照实验，探究L-组氨酸在水+甲醇溶析结晶体系下的多晶型转化机理。采用FBRM、PXRD与UV等监测溶析结晶中成核行为与转晶过程中固相组成与液相浓度随着随时间变化的趋势。设定对照悬浮转晶实验，探究了溶析剂含量对悬浮转晶时间的影响。上述研究确定了L-组氨酸溶析结晶中伴随多晶型中晶型A对于后续溶剂介导转晶具有“自催化”的作用。 以上研究内容尚未见文献报道。

目录

声明

第1章 绪论

1.1 固体多晶型现象

1.1.1 多晶型现象简介

1.1.2 多晶型行为及研究意义

1.2 氨基酸多晶型研究

1.2.1 氨基酸在溶液结晶中多晶型的研究

1.2.2 氨基酸固相转晶机理研究

1.2.3 氨基酸在高压环境中多晶型现象研究

1.3 L-组氨酸概述

1.4 本课题研究内容

第2章 L-组氨酸的结晶热力学研究

2.1 文献综述

2.1.1 溶解度理论基础及测量方法

2.1.2 热力学模型与热力学性质计算

2.1.3 L-组氨酸溶解度测量综述

2.2 实验研究

2.2.1 实验药品和仪器设备

2.2.2 实验装置与溶解度测量

2.3 实验结果与讨论

2.3.1 熔点与熔化焓的计算

2.3.2 溶解平衡物的PXRD表征

2.3.3 L-组氨酸的溶解度数据及模型模拟

2.3.4 混合热力学性质计算

2.4 本章小结

第3章 L-组氨酸伴随多晶型现象研究

3.1 文献综述

3.1.1 伴随多晶型现象

3.1.2 多晶型的热力学稳定性确定

3.1.4 L-组氨酸伴随多晶型现象的研究综述

3.2 实验部分

3.2.1 实验药品与仪器

3.2.2 L-组氨酸的多晶型表征

3.2.3 晶型热力学稳定性试验研究

3.2.4 不同的反溶剂中的溶析结晶

3.2.5 水+甲醇体系伴随结晶探究实验

3.3 结果与讨论

3.3.1 L-组氨酸多晶型晶体结构分析

3.3.2 L-组氨酸多晶型定性表征

3.3.3 PXRD定量二元固相混合物含量标准曲线

3.3.4两种晶型热力学稳定性的确定

3.3.5伴随多晶型现象讨论

3.4 本章小结

第4章 L-组氨酸的溶剂介导转晶过程研究

4.1 文献综述

4.1.1 多晶型的转化方式及机理

4.1.2 溶剂介导转晶过程中的影响因素

4.2 实验部分

4.2.1 实验药品与仪器

4.2.2 紫外分光光度法定量溶液浓度标准曲线

4.2.3 溶析结晶-溶剂介导转晶

4.2.4 L-组氨酸悬浮-溶剂介导转晶

4.3 实验结果与讨论

4.3.1 离线测量溶液中L-组氨酸的浓度变化

4.3.2 多晶型转化的

4.3.3 多晶型的形成与伴随多晶型中晶型A的定量分析

4.3.4 诱导期、混合时间、转化时间

4.3.5 L-组氨酸在水+甲醇的饱和溶液的悬浮转晶实验

4.4 机理解释

4.5 本章小结

第五章 结论与建议

5.1 结论

5.2 建议

参考文献

附录

发表论文和参加科研情况说明

致谢