聚氰基丙烯酸酯乳胶粒子的制备及其在药物缓释中的应用

摘要

本论文利用一定条件下化学反应与物理自组装的自发协同作用的原理，构筑了具有特殊结构和性能的高分子纳米材料，开发出一种制备生物可降解材料聚氰基丙烯酸酯(PACA)胶乳粒子的新方法——双重引发聚合法。其产物具有特殊的类分泌泡结构，并具有高溶胀性能和吸附性能。此特征将大大提高PACA胶乳粒子作为药物载体的载药量，有望在药物运输领域中具有广阔的应用前景。论文主要分为三个部分：双重引发聚合法制备PACA胶乳粒子的原理及其合成条件、PACA胶乳粒子的结构与性能表征及其在药物缓释中的应用。
　　 第一部分：首次发现PACA聚合物在丙酮/乙醇体系中，能够自组装形成非常稳定的纳米粒子分散体系，其自组装行为包含两个过程，即聚合物重沉淀过程和自乳化过程，前者促使体系产生微相分离，形成粒子，后者使得形成的粒子得于稳定。基于上述PACA聚合物自组装特性及ACA极易发生阴离子和自由基聚合的特点，开发出双重引发聚合法合成PACA胶乳粒子。其过程涉及两种反应，乙醇阴离子引发和BPO/DMA自由基引发ACA聚合，经反应初期高分子与单体分子在反应乳液中自组装自发形成稳定的、外形规则粒子，升温聚合完全后制备出均匀的PACA胶乳粒子。较佳的制备条件为：分散温度为18℃、聚合温度为45℃、丙酮/乙醇比为30/70(v/v)、丙酮在两相中的分配比为10/20(v/v)、搅拌速度对PACA胶乳粒子的制备影响较小，在450-1000 r/min范围内均可制备出均匀的PACA胶乳粒子。在此条件基础上，通过改变交联剂用量和ACA单体类型可以制备出结构可控和不同组分的PACA胶乳粒子。
　　 第二部分：研究了双重引发聚合法所制PACA胶乳粒子特殊的结构和性能，其特征在于-1、具有类生命体中分泌颗粒结构，其结构特征是具有内网外膜复合结构。内置交联网络具有较高的与药物分子或有机溶剂的相互作用能力，颗粒外层为紧密的高分子薄膜，可保持颗粒内所载药物或有机溶剂在介质中的稳定性。2、所制PACA胶乳粒子粒径在溶胀态达到微米级(～1.8um)，而在干燥后则为纳米级(～130nm)，其体积溶胀比高达2600倍。说明其高分子网络结构极为疏松，可具有很高的载药物和溶剂分子的性能。3、产物组分单一，聚合反应体系中不引入任何表面活性剂、稳定剂、助剂、极性单体或其它带电荷粒子，且组成粒子的PACA聚合物具有高分子量，可用于长期缓释药物载体。
　　 第三部分：研究了PACA胶乳粒子的载药特性和降解性能，为其作为药物载体的应用打下一定的实验基础。结果表明PACA胶乳粒子对多种药物或有机小分子，包括地塞米松、青霉素和苯酚等均有较好的吸附作用。药物被吸附后，整个载药PACA胶乳粒子具有类石榴状结构形态，由许多20nm左右的药粒微晶嵌聚于高分子网眼中构成。PACA胶乳粒子具有很好的生物可降解性，交联度越低，降解越快。由于所制PACA胶乳粒子具有特殊的内网外膜类分泌泡结构，PACA胶乳粒子降解大体分两个阶段，第一阶段是外层高分子膜的降解，第二阶段是内部聚合物网络的降解。鉴于载药粒子的特殊结构及PACA降解机理，我们提出了“二级释放”模型，即随着PACA由外及里的降解进程，药物将首先以20nm左右的药粒脱落并吸附于体组织之上，继而溶解并以分子形式扩散于组织细胞之中。