手性伯胺催化的不对称逆-Aldol反应及其相关反应研究

摘要

不对称Aldol反应是最重要的立体选择性地生成C-C键的反应之一，在天然产物和药物分子合成中具有广泛的应用。在自然界中，aldolase酶可以高效地催化直接Aldol反应。相关机理研究表明，其中I型aldolase利用赖氨酸残基的伯胺基团作为催化活性单元催化Aldol反应。我们课题组发现基于手性环己二胺骨架的手性伯胺-叔胺协同布朗斯特酸在功能上可以很好地模拟Ⅰ型aldolase酶，高度立体选择性地实现了一系列底物的不对称直接Aldol反应。众所周知，Aldol反应具有可逆性，然而，化学催化的立体选择性的逆-Aldol反应却很少有人研究。
　　 本文在前人的研究工作基础之上，围绕伯胺催化的逆-Aldol及其相关反应开展研究，主要研究成果包括以下几个方面的内容：
　　 (1)我们发现伯胺-叔胺协同布朗斯特酸可以高度立体选择性地催化逆-Aldol反应，首次实现了有机小分子催化的不对称逆-Aldol反应，实现了对C-C键的立体选择性切断，可以对消旋aldol进行有效动力学拆分。
　　 (2)实现了直接Aldol反应中挑战性底物aldol的对映选择性合成。例如，通常富电子芳香醛在直接Aldol反应中非常惰性，它与环己酮的消旋anti-aldol可以很好地利用逆-Aldol反应进行动力学拆分，最高可以达到99/1的anti/syn和99％ ee，动力学拆分系数(s)高达115。类似的，环己酮的syn-aldol进行动力学拆分，最高可以达到99/1的syn/anti和98% ee的对映选择性，s一般大于20。通过这种方法可以用两个不同构型催化剂实现环己酮与芳香醛aldol反应的全部四个异构体的光学纯合成。手性伯胺还可以催化消旋叔-aldol的逆-Aldol反应，进行动力学拆分最高可以达到87% ee，s只有2左右。
　　 (3)实现了手性伯胺催化的不对称转移-Aldol反应。在逆-Aldol反应中加入另一分子活泼的给体，原位“捕捉”生成的醛，生成一分子新的手性aldol。用一个手性催化剂同时得到两个绝对构型相反的手性aldol产物。
　　 (4)本文对手性伯胺催化的逆-Aldol反应的机理也作了初步研究。根据“微观可逆”原理，逆-Aldol反应和Aldol反应具有相同的过渡态，相同的决速步骤，推测逆-Aldol反应中C-C键的断裂是反应决速步骤。利用NaBH4对反应中间体进行原位“捕捉”，通过ESI-MS分析，可以证实反应通过席夫碱中间体的存在。
　　 (5)利用氨基酸衍生的手性伯胺-叔胺协同布朗斯特酸可以高效地催化Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert反应，实现了维兰德-米歇尔酮及其类似物高产率和高对映选择性的合成，最高可以达到95%的产率和92%的ee。这是目前合成此类重要合成子最高为效的方法之一。