以AP-1为靶点治疗银屑病的二苯甲酮类抑制剂的设计合成及抗抑郁症药物阿戈美拉汀新合成路线的研究

摘要

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，主要病理特征是角质细胞增殖异常及分化不全。银屑病的确切病因及发病机制尚不完全清楚，有多基因遗传背景，涉及到免疫，炎症，细胞增殖与凋亡，神经介质等多方面因素。银屑病的治疗目标主要是除去皮肤损害并且防止再次复发。银屑病的治疗药物主要有调节免疫机制的抗炎类药物，抑制细胞分裂的抗细胞增殖类药物，这些药物价格便宜，但是对内脏器官毒性太大。生物抗体能够特异性地以免疫系统特定分子为靶点，具有相对较好的安全性，但是因其有长期的慢性的免疫抑制作用，这会使患者容易感染并增加得癌症的几率，而且生物制剂价格昂贵，难以实际广泛应用。本论文将探究新的药物作用靶点，并合成其小分子抑制剂。AP-1是一种转录因子，AP-1是由Jun-Jun二聚体或Fos-Jun二聚体构成，能够激活很多靶点基因的转录，这些靶点基因参与细胞增殖，分化，神经元的转导等。AP-1作为由有丝分裂或癌基因蛋白表达所引起的信号传导的核靶，能够激活参与细胞的分裂的蛋白的基因表达。AP-1控制各种生长因子基因(如TGFa，TGF/b和IL2)的表达。抑制AP-1蛋白活性将会有效抑制细胞分化和免疫反应，本论文以AP-1为作用靶点设计了二苯甲酮类小分子化合物研究开发治疗银屑病的药物先导化合物，本论文共设计并合成了8个化合物，其中部分化合物在细胞水平显示很好的抑制活性，并得到动物模型活性的印证。但是因为化合物的细胞毒性较大，所以化合物的设计仍需要做进一步的改进与修饰。本论文初步建立了银屑病以AP-1为靶点的二苯甲酮类小分子抑制剂，对银屑病药物治疗提供了新的作用靶点，并为继续寻找更好的AP-1二苯甲酮类小分子抑制剂提供了坚实的基础。

目录

声明

摘要

符号说明

第一章 引言

第一节 银屑病及发病机理概述

1．1．1 银屑病临床表现

1．1．2 银屑病的病理特征

1．1．3 银屑病的发病机制

第二节 银屑病药物的研究进展

1．2．1 银屑病的药物治疗

1．2．2 调节机体免疫药物

1．2．3 抑制细胞分裂药物

1．2．4 生物制剂

第三节 银屑病新的作用靶点AP-1

1．3．1 AP-1的构成

1．3．2 AP-1调节细胞增殖

1．3．3 AP-1调节细胞的生存和凋亡

1．3．4 AP-1作为银屑病的靶点

第四节 AP-1小分子抑制剂的研究目的和意义

第二章 AP-1小分子抑制剂的设计

第一节 AP-1抑制剂的设计依据

2．1．1 AP-1抑制剂3D结构模型

2．1．2 AP-1抑制剂药效团模型

第二节 AP-1抑制剂的合理药物设计

第三章 实验部分

第一节 实验中涉及的主要试剂

3．1．1 实验中所涉及的主要试剂

3．1．2 实验中涉及的主要仪器

第二节 T5224的化学合成

3．2．1 中间体化合物7的合成路线

3．2．2 实验部分

3．2．3 中间体化合物13的合成路线

3．2．4 实验部分

3．2．5 T5224的合成路线

3．2．6 实验部分

第三节 T5224先导化合物的合成

3．3．1 中间体化合物19的合成路线

3．3．2 实验部分

3．3．3 中间体化合物22的合成路线

3．3．4 实验部分

3．3．5 化合物24的合成路线

3．3．6 实验部分

第四节 二苯甲酮类衍生物合成

3．4．1 化合物31的合成路线

3．4．2 实验部分

3．4．3 化合物36的合成路线

3．4．3 实验部分

第四章 实验结果与讨论

第一节 AP-1小分子抑制剂细胞活性检测

4．1．1 细胞活性检测

5．1．2 化合物T5224药效试验

第二节 实验结果讨论与展望

抗抑郁药阿戈美拉汀新路线设计与合成

摘要

第一章 前言

第二章 阿戈美拉丁的化学合成

第一节 阿戈美拉汀的合成路线

第二节 阿戈美拉汀合成实验部分

第三节 实验结果与讨论

参考文献

致谢

附录 化合物的NMR，MS图谱

简历