菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱的合成方法学研究

摘要

菲并吲哚（喹喏）里西啶生物碱是一大类广泛分布于萝摩科、爵床科和樟科等植物中的生物碱，不仅具有广泛的抗癌、抗炎等生物活性，而且我们课题组还首次发现该类生物碱具有优异的抗植物病毒活性。
　　 这一大类生物碱中比较有代表性的分子有娃儿藤碱、安托芬、侧后壳桂碱等。这些生物碱在植物体内的相对含量非常低。为了能够高效便捷的得到大量菲并吲哚（喹喏）里西啶生物碱及其类似物的样品以便于进行抗病毒活性研究，本论文开展了菲并吲哚（喹喏）里西啶生物碱合成方法学的研究。取得的创新性工作有:
　　 (1)首先，以简单的菲甲基溴为起始原料，首次利用Schmidt Reaction，Bischler-Napieralski Reaction，Reduce Reaction一锅法，经过六步反应高收率的合成了外消旋菲并吲哚里西啶生物碱-娃儿藤碱(Tylophorine)。该路线是首次将醛的分子内Schmidt反应应用到天然产物的合成中，提供了一种非常高效的合成菲并吲哚里西啶生物碱的新方法。
　　 然后，在上述路线基础上，以Evans手性辅基诱导下的不对称烷基化反应、Schmidt Reaction，Bischler-Napieralski Reaction，Reduce Reaction一锅法为关键步骤，高收率地合成了光学纯菲并吲哚里西啶生物碱-娃儿藤碱(Tylophorine)。该方法利用Evans手性辅基诱导下的不对称烷基化反应构筑手性中心，高ee值实现了光学纯生物碱的全合成。
　　 最后，尝试将上述方法应用到菲并喹喏里西啶生物碱的合成中，发现Schmidt反应并没有按照我们设想的过程发生。究其原因，我们认为Schmidt反应需要经过七元环过渡态，同时由于菲环具有比较高的亲核性，使得菲环优于叠氮发生对醛基的加成反应。虽然我们尝试了三种方法来降低菲环的亲核性，但是反应始终没有得到我们想要的目标化合物。因此我们认为利用该方法合成菲并喹喏里西啶生物碱并不适用。
　　 (2)以Curtius Reaction，Friedel-Crafts Reaction一锅串联反应作为关键步骤，高效合成了光学纯菲并吲哚里西啶生物碱(S)-Tylophorine和光学纯菲并喹喏里西啶生物碱(S)-Cryptopleurine。该方法不仅能实现手性合成，而且能同时用来合成菲并吲哚里西啶生物碱和菲并喹喏里西啶生物碱，这就拓宽了该路线的适用范围，更具有普遍性。
　　 (3)分别利用分子内酰亚胺正离子促进的环化反应、Pictet-Spengler环化反应作为关键步骤，设计并完成了两条菲并吲哚（喹喏）里西啶生物碱类似物的路线，简便快捷的合成了两类结构新颖的生物碱类似物，发现这两类生物碱类似物都表现出抗TMV活性。

目录

声明

摘要

第一章 菲并吲哚(喹喏)里西啶生物碱的全合成研究进展

第一节 外消旋菲并吲哚(喹喏)里西啶生物碱的全合成

第二节 光学纯菲并吲哚(喹喏)里西啶生物碱的全合成

第二章 立题思想和主要工作

第三章 Schmidt反应合成菲并吲哚里西啶类生物碱

第一节 外消旋菲并吲哚里西啶生物碱的合成

3．1．1 引言

3．1．2 合成路线的探索与确定

3．1．3 结果与讨论

3．1．4 合成总结

3．1．5 实验部分

第二节 光学纯菲并吲哚里西啶生物碱(S)-Tylophorine的合成

3．2．1 引言

3．2．2 合成路线的确定

3．2．3 合成总结

3．2．4 实验部分

第三节 Schmidt反应一锅法合成菲并瞳喏里西啶生物碱的探索

3．3．1 合成路线

3．3．2 结果与讨论

3．3．3 合成总结

3．3．4 实验部分

第四章 Curtius反应合成光学纯菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱

引言

第一节 菲并吲哚里西啶生物碱(S)-tylophorine的合成

4．1．1 逆合成分析

4．1．2 合成路线

4．1．3 结果与讨论

4．1．4 实验部分

第二节 菲并喹喏里西啶生物碱(S)-Cryptopleurine的合成

4．2．1 合成路线

4．2．2 实验部分

第三节 合成总结

第五章 菲并吲哚(喹喏)里西啶生物碱类似物的设计合成和抗TMV活性研究

引言

第一节 菲并[a]吲哚(喹喏)里西啶生物碱的合成

5．1．1 合成路线

5．1．2 结果与讨论

5．1．3 合成总结

5．1．4 实验部分

第二节 D环为七元环的菲并吲哚(喹喏)里西啶生物碱类似物的合成

5．2．1 逆合成分析

5．2．2 合成路线

5．2．3 结果与讨论

5．2．4 合成总结

5．2．5 实验过程

第三节 菲并吲哚(喹喏)里西啶生物碱类似物的抗TMV活性研究

5．3．1 引言

5．3．2 测试方法

5．3．3 抗TMV测试结果

5．3．4 结果与讨论

第六章 总结论

参考文献

致谢

附录一 部分化合物核磁、红外、质谱、及手性HPLC谱图

个人简历、硕士期间发表的学术论文