具有靶向作用的磁性可降解高分子药物微球的研究

摘要

本论文针对普通药物剂型和给药方式的不足，开展靶向性药物控制释放新制剂的研究。采用可生物降解的聚合物作为药物载体，利用Fe304磁性纳米粒子的磁导向性来实现靶向给药的目的。其中，超顺磁性Fe304纳米粒子作为核材料，具有较好的生物相容性及较高的磁响应性；可生物降解的聚合物(PLA、PLGA)作为壳层材料，具有良好的生物相容性，可有效避免药物降解、提高药物利用率、降低药物毒性。因此，可以预见该靶向控制释放制剂在恶性肿瘤等疾病的治疗方面具有广阔的应用前景。 本论文采用改进化学共沉淀法制备了Fe3O4磁性纳米粒子，分别选用油酸钠和聚7',--醇(PEG)作为表面活性剂，制得了稳定分散的水基Fe3O4磁性纳米粒子。通过振动样品磁强计(VSM)、X射线衍射仪(XRD)、透射电子显微镜(TEM)、纳米粒度仪、红外光谱仪(FT-IR)对两种改性FC304磁性纳米粒子进行了表征，并通过MTr检测和组织化学分析对两种改性Fe304磁性纳米粒子进行了初步的生物学评价。实验结果表明：改性Fe304磁性纳米粒子具有超顺磁性、较好的磁响应性及较好的生物相容性，满足靶向药物制剂的要求；油酸钠改性的Fe304磁性纳米粒子相对PEG改性的Fe3O4磁性纳米粒子，具有更高的磁响应性、更好的生物相容性、更低的生产成本、更易清洗等优点，因而被选作本课题研究中的表面活性剂。因此，本论文重点探讨了油酸钠的浓度、反应体系的反应温度、反应体系的pH值、反应体系的搅拌速度对油酸钠改性的FC304磁性纳米粒子粒径的影响。 其次，本论文采用改进复乳法(Wi/O/W2)制备了包裹α-2b-干扰素的磁性PLA／PLGA微球。通过振动样品磁强计(VSM)、x射线衍射仪(XRD)、透射电子显微镜(TEM)、扫描电子显微镜(SEM)、热重分析仪(TG)、纳米粒度仪、红外光谱仪(FT-IR)、紫外分光光度计(UV)对两种磁性聚合物药物微球进行了表征，初步探讨了有机溶剂中聚合物材料的浓度、内水相和油相体积比对微球粒径和形貌的影响，考察了Fe304剂量、外水相中PVA的浓度、体系的搅拌速度对两种磁性聚合物药物微球的粒径/粒径分布、药物包封率、微球载药量的影响，并通过细胞病变抑制评价实验考察了Q．2b-干扰素包裹前后的抗病毒活性的变化。实验结果表明：两种磁性聚合物药物微球的磁响应性、粒径、药物相容性、药物包裹率等方面都满足口服磁靶向药物的要求，磁性PLGA药物微球相对于磁性PLA微球具有更优良的性能，PLGA相对于PLA更适宜于作为磁靶向药物的载体材料。 最后，本论文采用磷酸盐缓冲溶液(PBS，pH值为74)体系考察了包裹Q．2b-干扰素的磁性PLA／PLGA微球的体外释放和降解情况。体外降解测试结果表明：PLA／PLGA两种材料的降解是一个均相降解过程，降解过程中微球逐渐失重、降解介质的pH值逐渐降低、聚合物的数均分子量逐渐减小、微球的表面形态发生了明显的变化、聚合物分子量的分布也发生变化，且PLGA的降解速度快于PLA。紫外可见分光光度计(UV)检测介质中药物释放行为表明：药物释放过程由两个阶段组成，即初期的药物突释阶段和随后的稳定释放阶段，PLGA药物微球的最初药物突释量低于PLA药物微球。

目录

文摘

英文文摘

第1章 绪论

1.1引言

1.2可降解高分子微球缓释制剂

1.2.1缓释微球的载体材料

1.2.2缓释微球制剂常用的制备方法

1.2.3缓释微球制剂的降解与控制释放

1.3纳米磁性粒子

1.3.1磁性微粒的选取

1.3.2 Fe3O4纳米磁性粒子的制备

1.3.3 Fe3O4磁性纳米粒子的应用

1.4磁性聚合物微球概述

1.4.1磁性聚合物微球的结构

1.4.2磁性聚合物微球的制备

1.4.3磁性聚合物微球的应用

1.4.4磁性聚合物微球的研究现状及展望

1.5磁性聚合物药物微球概述

1.5.1研究现状

1.5.2研究展望

1.6本课题的来源、目的、研究内容及创新

1.6.1本课题的研究意义、目的

1.6.2本课题的研究内容

1.6.3本课题的主要创新点

第2章 Fe3O4磁性纳米粒子的制备与表征

2.1实验试剂及仪器

2.1.1实验试剂

2.1.2实验仪器

2.2实验方法

2.2.1未改性Fe3O4纳米磁性粒子的制备

2.2.2改性Fe3O4磁性纳米粒子的制备

2.2.3 MTF检测及组织化学分析

2.3 Fe3O4磁性纳米粒子的表征

2.3.1结晶结构表征(XRD)

2.3.2傅立叶红外表征(FT-IR)

2.3.3磁性能的测定(VSM)

2.3.4透射电子显微镜表征(TEM)

2.3.5 Zeta电位仪表征

2.4结果分析与讨论

2.4.1未改性Fe3O4磁性粒子的性能表征

2.4.2改性Fe3O4磁性纳米粒子的性能表征

2.4.3不同实验参数对油酸钠改性Fe3O4磁性纳米粒子性能的影响

2.5小结

第3章 磁性可降解高分子药物微球的制备

3.1实验试剂与仪器

3.1.1实验试剂

3.1.2实验仪器

3.2实验方法

3.2.1磁性可降解高分子药物微球的制备流程

3.2.2测包被α-2b-干扰素抗病毒的活性

3.3磁性高分子药物微球的表征

3.3.1结晶结构表征(XRD)

3.3.2磁性能的测定(VSM)

3.3.3透射电子显微镜表征(TEM)

3.3.4扫描电子显微镜表征(SEM)

3.3.5粒径及粒径分布表征

3.3.6热重分析

3.4结果分析与讨论

3.4.1可固定因素的确定

3.4.2磁性聚合物药物微球的XRD表征

3.4.3磁性聚合物药物微球的SEM表征

3.4.4磁性聚合物药物微球的TEM表征

3.4.5磁性聚合物药物微球的磁性能表征

3.4.6磁性聚合物药物微球的热失重曲线(TG)

3.4.7不同实验参数对磁性聚合物药物微球性能的影响

3.5包被α-2b-干扰素抗病毒的活性

3.6小结

第4章 磁性可降解高分子药物微球的体外降解与释放

4.1实验试剂与仪器

4.1.1实验试剂

4.1.2实验仪器

4.2实验方法

4.2.1磷酸盐缓冲溶液的配置

4.2.2体外降解实验

4.2.3体外药物释放实验

4.3磁性高分子药物微球的体外降解和释放表征

4.3.1扫描电子显微镜表征(SEM)

4.3.2紫外分光光度计表征(UV)

4.3.3凝胶渗透色谱法表征(GPC)

4.4结果讨论与分析

4.4.1磁性聚合物药物微球的体外降解

4.4.2磁性聚合物药物微球的体外释放

4.5 小结

结论

致谢

参考文献

攻读硕士学位期间发表论文

论文成果申明