氟苯尼考琥珀酸钠的合成及其在家兔体内药动学研究

摘要

氟苯尼考(florfenicol)属于氯霉素类抗生素，氟苯尼考在结构上以F原子取代了氯霉素的-OH和以甲砜基(CH3SO2-)基团取代了氯霉素的硝基(-NO2)基团。相对于氯霉素，其在达到比氯霉素更好的抗菌效果的同时不会引起再生性障碍贫血。然而，氟苯尼考水溶性极低，影响了其生物利用度。目前大多用有机溶剂、包合、固体分散体等方法来增加其溶解性，但有机溶剂刺激性和毒性较大，其它方法增溶效果差，都不能达到理想效果。因此，利用化学方法将氟苯尼考制成水溶性前药，具有良好的应用前景。
　　 氟苯尼考分子中具有一个仲羟基，在碱性催化剂存在下，可以与羧基酸或酸酐发生酯化反应而得到氟苯尼考的前体药物。本研究利用氟苯尼考和琥珀酸酐反应合成得到氟苯尼考琥珀酸酯(F1-S)及其钠盐，并利用单因素和正交试验筛选了最佳的F1-S合成工艺流程，结果表明：以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，丙酮为溶剂，氟苯尼考：琥珀酸酐：DMAP=1：1.2：1.2(摩尔比)，温度为60℃，反应时间为8h的条件可以使F1-S收率最高。利用碳酸氢钠溶液和盐酸可以达到纯化和结晶F1-S的效果，利用冷冻干燥法可以制备出性状优良的F1-S的钠盐F1-SNa。
　　 本研究合成的F1-S，通过熔点仪及高效液相色谱仪(HPLC)分析，该化合物熔点为128.9～129.4℃，化合物纯度较高，氟苯尼考、F1-S保留时间分别为7.850min和12.175min。紫外吸收光谱测定表明修饰物可能有苯环、-OH、-X及C=O存在；红外吸收光谱测定表明修饰物结构与氟苯尼考相似，但增加了羧酸羰基和酯羰基；通过强碱性条件的水解实验，F1-S可以水解成氟苯尼考，综上确证了F1-S合成的成功。
　　 对氟苯尼考和F1-SNa在25℃纯水的溶解度和脂水分配系数的测定结果表明：氟苯尼考溶解度为0.135±0.002g100mL，F1-SNa为54.524±0.12g/100mL，F1-SNa水溶性明显增大。氟苯尼考脂水分配系数为2.38，F1-SNa为0.16。F1-SNa溶血实验表明，当其浓度达到100mg/mL都没有发生溶血现象，证明其具有做成水溶性注射液或粉针制剂的潜力；通过对F1-SNa粉末的高温(60℃)、高湿(90％±5％，75±5％)和强光(45001x±5001x)的影响因素实验，表明F1-SNa受高温和强光影响较小，受高湿的影响极大，在75％的条件下5d就增重25.6％。
　　 将F1-SNa做成水溶液和常规氟苯尼考注射剂对健康家兔进行肌肉注射，以氟苯尼考为参照对象，进行药动学的比较。采用HPLC测定血浆药物浓度，血浆浓度最低检测限为0.1ug/mL，并以DAS2.0药动学程序分析药动学参数，用SPSS(17.0)分析所得数据。结果表明A、B组药时数据均符合一级吸收二室模型(权重=1/CC)，主要药动学参数如下：A组：Ka为(1.483±0.031)1/h，T1/2α为(0.576±0.044)h，T1/2β为(2.501±0.203)h,AUC(0-oo)为(28.851±0.494)mg/L*h,Cmax为(8.863±0.254)mg/L,Tmax为(1±0.000h，其拟合方程为：C=73.69e-1.208t+5.592e-0.278t-79.282e-1.483t。B组：Ka为(0.703±0.084)1/h，T1/2α为(1.324±0.295)h，T1/2β为(1.475±0.168)h，AUC(0-oo)为(39.187±0.413)mg/L*h，Cmax为(7.363±0.085)mg/L，Tmax为(2±0.000)h，拟合方程为：C=126.57e-0.539t+12.417e-0.474t-138.987e-0.703t。
　　 本课题根据前药原理，将琥珀酸酐与氟苯尼考的羟基形成酯键，成功合成其前药氟苯尼考琥珀酸单酯(F1-S)，然后将F1-S与碱性盐反应成水溶性极好的氟苯尼考琥珀酸钠(F1-SNa)。初步研究了F1-SNa的表征及F1-SNa在家兔体内的药动学。本方法操作简单，产物收率较高，反应要求较低，适合工业化生产。

目录

文摘

英文文摘

符号说明

第一部分 文献综述及立题依据

第一章 文献综述

1 氟苯尼考的研究进展

2 载体前药的研究进展

第二章 立题依据和目的意义

1 立题依据

2 目的意义

3. 研究内容

第二部分 试验研究

第一章 氟苯尼考琥珀酸酯的合成及鉴别

1 材料和方法

2 结果和分析

3. 讨论

第二章 氟苯尼考琥珀酸钠的合成及工艺优化

1 材料和方法

2. 结果和分析

3 讨论

第三章 氟苯尼考琥珀酸钠理化性质的测定及溶血性考察

1 材料和方法

2 结果和分析

3 讨论

第四章 氟苯尼考琥珀酸钠与氟苯尼考在家兔体内药动学的研究和比较

1 材料和方法

2. 结果和分析

3. 讨论

第三部分 结论和创新

1. 结论

2. 创新

参考文献

致谢