单用拉米夫定或联用乙肝免疫球蛋白预防肝移植术后乙肝病毒再感染的临床研究

摘要

第一部分单用拉米夫定及联合个体化小剂量乙肝免疫球蛋白预防肝移植术后乙型肝炎复发的临床对照研究 目的：比较单用拉米夫定(LAM)和联合个体化小剂量肌注乙肝免疫球蛋白(HBIG)两种疗法，预防慢性乙型肝炎患者肝移植术后乙型肝炎复发的近远期疗效。 方法：111例因慢性乙型肝炎而接受肝移植的良性终末期肝病患者在肝移植术前根据HBIG的可获得性非随机分为两组：32例患者在肝移植术后接受LAM(100mg/天)单药治疗(单用组)；79例患者在肝移植术后接受LAM和个体化小剂量肌注HBIG联合治疗(联用组)。 结果：本研究中位随访时间如下：总体患者为32月(1～7年4月)，单用LAM组为66月(1～7年4月)，联用组为29月(1～4年9月)。随访中：单用组共有5例患者乙肝复发，其中3例发生YMDD变异，肝移植术后1、2、3年累积乙肝复发率和患者生存率分别为7.10％、14.30％、17.90％和87.50％、84.40％、74.60％；联用组：共有2例患者乙肝复发，其中2例发生了YMDD变异，肝移植术后1、2、3年累积乙肝复发率和受者生存率分别为0.00％、1.80％、5.70％(P<0.01)和83.50％、80.90％、77.60％(P>0.05)。 结论：个体化小剂量肌注HBIG联合LAM方案相比单用LAM方案，能更加显著降低CHB患者肝移植术后乙肝复发风险，是预防我国慢性乙型肝炎患者肝移植术后乙肝复发的较好方案。 第二部分我国乙型肝炎相关肝病患者肝移植术后乙肝病毒感染状况的流行病学研究—单中心7年临床经验总结 目的：通过对肝移植术后HBV感染状况的流行病学研究，探讨相关危险因素和预防策略对我国该类感染水平的影响程度。 方法：299例因HBV相关终末期肝病接受首次同种异体原位肝移植的患者，在肝移植术后：45例患者接受每天100mg的LAM单药预防策略(A组)，153、58、43例患者分别接受小、中、大三种剂量的HBIG联合LAM(每天100mg)预防策略(B组，C组，D组)。 结果：本研究总体随访时间为22.30±18.30月。总体患者肝移植术后1、3、5年累积生存率分别为80.00％、67.00％、62.00％。随访中，共有20例患者发生肝移植术后HBV感染，其中8例与供体HBV感染有关，12例为乙肝复发(6例HBV-YMDD变异，4例HBV-S基因变异，4例治疗依从性下降)。A组和B组患者肝移植术后1、3、5累积乙肝复发率分别为3.00％、12.00％、28.00％和1.00％、3.00％、9.00％，C组和D组目前尚无患者乙肝复发(P<0.01)。Cox多因素分析提示：HBV-YMDD变异、HBV-S基因变异、治疗依从性下降分别为乙肝复发强危险因素，而乙肝复发预防策略为保护因素。 结论：采用HBIG与LAM联用预防策略，我国HBV相关肝病肝移植术后乙肝复发风险可控制在较低水平；长期使用抗病毒药物引起的liBV变异和治疗依从性下降是导致乙肝复发的主要原因；对HBV阳性供肝仅可在供肝极端缺乏而受体病情紧急时谨慎考虑使用。 第三部分肝移植术后乙肝病毒感染患者S基因变异及其临床意义 目的：通过对单中心7年来肝移植术后HBV感染状况和HBV-S基因变异的监测，旨在了解我国肝移植术后HBV-S基因变异的流行状况及临床意义。 方法：299例因HBV相关终末期肝病接受首次同种异体原位肝移植的患者，在肝移植术后：45例患者接受每天100mg的LAM单药预防策略(A组)，153、58、43例患者分别接受小、中、大三种剂量的HBIG联合LAM(每天100mg)预防策略(B组，C组，D组)。对于术后发生HBV感染患者的血清标本以PCR法扩增HBV-S基因片断后，应用Sanger酶学法进行S基因直接测序检测。 结果：本研究平均随访时间为22.30±18.30月。共有20例患者肝移植术后发生了乙肝复发，其中10例扩增出了S基因片断，4例证实发生了HBV-S基因变异。经过与Genebank标准序列对照，HBV-S基因“a”决定簇序列点突变分别为编码126位密码子的ACT→ATT突变致Thr→Ile替换，编码第127位密码子的CCT→TCT突变致Pro→Ser替换，编码第133位密码子的ATG→TTG突变致Met→Leu替换，编码第145位密码子的GGA→GCA突变致Gly→Ala替换。HBV-S基因变异率如下：总体患者为1.34％(4/299)，供肝HBsAg阳性患者为25.00％(2/8)，乙肝复发患者为16.67％(2/12)。仅有1例患者HBV-S基因变异(Thr126Ile合并Gly145Ala)与肝移植术后乙肝复发有关。 结论：我国HBV相关肝病肝移植术后HBV感染患者HBV-S基因变异较常见且类型较多，部分类型的S基因变异与肝移植术后乙肝复发有关，具体患者HBV-S基因变异的临床意义宜结合HBV血清学特征进行个体化评估。 第四部分肝移植术后乙肝复发患者临床病理特征的初步研究 目的：本课题以我国单中心7年来12例乙肝复发患者为研究对象，通过对移植肝分子病理学特征结合相应临床表现的研究分析，旨在初步揭示我国肝移植术后乙肝复发患者的临床病理学特征。 方法：对这12例乙肝复发患者的各时期肝穿组织标本进行HE染色，HBsAg和HBcAg免疫组化检查、HBV-DNA原位杂交以及Mallory三色染色检查，并将以上病理结果与相应患者肝移植前后的临床表现进行对应分析。 结果：本研究中位乙肝复发时间为19.50月(6～3年10月)。在随访中，12例乙肝复发患者中有5例患者死亡，乙肝复发后1、2年累积生存率分别为80.80％和57.70％。在乙肝复发后早期，典型临床表现有：HBV活跃复制，肝功能轻到中度异常；典型病理学表现为：轻到中度病毒性肝炎。本研究共有4例乙肝复发患者，因乙肝复发后缺少有效抗病毒治疗而最终进展为淤胆硬化性肝炎，典型临床表现有：HBV活跃复制，进行性黄疸和肝功能恶化；典型病理学表现为：肝细胞结节状再生，肝内胆汁淤积，汇管区广泛纤维化、炎细胞浸润及胆管上皮细胞增生。 结论：乙肝复发早期临床病理特征为轻到中度病毒性乙型肝炎，终末期为淤胆硬化性肝炎；若在乙肝复发早期患者获有效抗病毒治疗，肝炎可获逆转或延缓进展为预后很差的淤胆硬化性肝炎。

目录

论文说明：缩略语表

声明

前 言

第一部分单用拉米夫定及联合个体化小剂量乙肝免疫球蛋白预防肝移植术后乙型肝炎复发的临床对照研究

一.材料和方法

二.实验结果

三.讨 论

四.小 结

参考文献

第二部分我国乙型肝炎相关肝病患者肝移植术后乙肝病毒感染状况的流行病学研究—单中心7年临床经验总结

一.材料与方法

二.实验结果

三.讨 论

四.小 结

参考文献

附 录

第三部分肝移植术后乙肝病毒感染患者S基因变异及其临床意义

一.材料方法

二.实验结果

三.讨 论

四.小 结

参考文献

第四部分肝移植术后乙肝复发患者临床病理特征的初步研究

一.材料和方法

二.实验结果

三.讨 论

三.小 结

参考文献

结 论

文献综述　预防肝移植术后乙肝复发研究进展

英文论著

附图

在读期间科研成果简介

致谢