骨修复和骨病治疗药物载体CPP/CS复合材料的仿生合成及性能研究

摘要

本论文的研究目标是运用仿生的方法合成出具有良好综合性能的载药CPP/CS骨修复复合材料(TCSCC)，研究其复合方法、合成条件、结构机理以及力学性能、可控降解释药性能、抗金黄色葡萄球菌的效果及与成骨细胞的相容性等。 CPP(聚磷酸钙)具有优异的生物相容性、生物活性、骨传导性、可生物降解性等，但单独用CPP作为骨修复材料存在两个问题，一是CPP降解速率太慢，二是CPP在降解过程中强度损失太快。为了解决这些问题，因而选用具有优异生物相容性、生物可降解性和韧性较好的天然高分子材料CS(壳聚糖)作为有机成分，采用悬浮液热分散复合法，与无机成分CPP进行仿生复合，合成出了力学性能较好、可控降解的CPP/CS骨修复复合材料棒材，测定了棒材的孔径和孔隙率，探索了棒材的成孔机理和复合机理。并用相同的复合方法，合成出了CPP/CS骨修复复合材料颗粒，同棒材进行了对比研究。 在治疗和修复骨折、骨缺损和骨缺失的过程中常常伴随有慢性骨髓炎的发生，引起慢性骨髓炎的病菌主要是金黄色葡萄球菌，为了在修复骨的同时又能治疗慢性骨髓炎，所以，选用对金黄色葡萄球菌有抑制和杀灭作用的TH(盐酸四环素)药物，采用复合交联反相乳液聚合法，合成出TCM(CS载药微球)；用凝聚相分离法，制备出了STCM(复合载药微球)；用悬浮液热分散复合法，合成出包裹STCM的载药CPP/CS骨修复复合材料颗粒(TCSCC)。研究TCSCC的实验合成条件、结构以及降解性能和药物释放性能，研究TH杀灭金黄色葡萄球菌的性能和TCSCC的成骨细胞相容性，为材料用于骨缺损修复和慢性骨髓炎治疗提供实验研究依据。主要的研究结果如下： (1)经过几种复合方法的选择、比较，确定了一种悬浮液热分散复合法，即将CPP悬浮在无水乙醇中，再分散在加热的CS-HAC溶液中，得到均匀的复合悬液，这是本文在复合方法上的特别之处。 (2)仿照人体骨的成分、配比、结构及功能。人体骨的成分是无机有机复合，即取无机相CPP和有机相CS的成分仿生；无机有机重量配比近似为70/30，取CPP/CS=70/30的配比仿生；CPP的分子链结构类似于ATP(三磷酸腺苷)的高能磷酸键-O-P-O-，水解时放出的能量可以被成骨细胞利用，对骨的生长有促进作用，所以选择CPP是在结构和功能上仿生。应用悬浮液热分散复合法，合成出了均匀、致密、强度较高的CPP/CS仿生复合材料棒材(由致孔剂成孔)和颗粒(未加致孔剂、而由凝聚相分离工艺成孔)。 (3)采用复合交联反相乳液聚合法，合成出TCM；再用凝聚相分离法，将TCM包覆在SA(海藻酸钠)内，制备出STCM(复合载药微球)；最后用CPP和CS作为原料，运用悬浮液热分散复合法，利用仿生复合配比：CPP/CS=70/30，合成出包裹STCM的载药CPP/CS骨修复复合材料(TCSCC)。 (4)CPP/CS复合材料结构的研究，从分子水平上探索出CPP和CS的复合机理为：①氢键的形成：CPP中磷氧双键上的氧和CS中氨基、羟基上的氢形成了氢键(P=O……H-N-或P=O……H-O-)，CPP和CS的分子间发生静电作用。②配合物的形成：CPP中钙离子的外层s、p、d空轨道，可以接受N和O上的孤对电子，而形成配合物，CPP与CS分子间会发生化学键作用。 (5)CPP/CS复合材料力学性能研究，复合材料中无机相和有机相的比例为CPP/CS=75/25、CPP/CS=70/30、CPP/CS=65/35的多孔复合材料力学性能较好。其中配比为CPP/CS=70/30的复合材料的压缩强度最高，其无机相与有机相的重量比与人体骨中的比例最接近，说明仿生(成分和组成仿生)合成才能达到最好的性能。 (6)CPP/CS复合材料的降解性研究，以分子量为42万的CS、脱乙酰度为75.56％的CS、粒径为≤50μm(通过300目分样筛)的CPP作为原料，配比为CPP/CS=70/30，所得复合材料降解速率最快。说明复合可以提高CPP的降解速率，而改变CPP的粒径、改变CS的分子量和脱乙酰度、改变CPP和CS的配比，可以调节CPP/CS复合材料的降解速率。 (7)TCSCC的降解释药性能研究，TCSCC的降解释药过程分为两个阶段：第一阶段为小分子扩散溶出和药物的扩散释放阶段(出现了

目录

文摘

英文文摘

第一章仿生骨修复材料及其作为药物载体的研究进展

1.1骨的构造、成分及性能

1.1.1骨的构造及成分

1.1.2骨的多级结构和理化性能

1.2骨修复材料

1.2.1骨修复用无机材料

1.2.2骨修复用有机高分子材料

1.2.3骨修复用药物载体材料

1.3仿生骨修复材料

1.3.1仿生材料的概念

1.3.2仿生骨修复材料

1.3.3载药仿生骨修复材料

1.4聚磷酸钙和壳聚糖的复合材料

1.4.1骨修复复合材料

1.4.2 CPP骨修复材料

1.4.3 CPP/CS复合材料的特点及要解决的问题和思路

1.5本文的研究思路和设想

1.5.1目的意义

1.5.2主要内容

1.5.3方案设计

参考文献

第二章CPP/CS复合材料棒材合成及复合机理研究

2.1前言

2.2实验部分

2.2.1原材料、试剂及仪器设备

2.2.2无定形CPP粉末的制备

2.2.3多孔CPP/CS复合材料棒材制备

2.2.4多孔CPP/CS复合材料棒材的加速降解实验

2.2.5多孔CPP/CS复合材料棒材的表征

2.3结果与讨论

2.3.1 CPP的烧制工艺分析

2.3.2致孔剂的选择和致孔机理研究

2.3.3 CPP/CS棒材的复合方法及实验条件

2.3.4 CS分子量对CCP/CS复合材料降解性能的影响

2.3.5 CPP粒径对CPP/CS复合材料降解性能的影响

2.3.6多孔CPP/CS复合材料结构

2.3.7 CPP/CS的复合机理

2.4本章小结

参考文献

第三章CPP/CS复合材料棒材力学性能及可控降解性研究

3.1前言

3.2实验部分

3.2.1原材料、试剂及仪器设备

3.2.2无定形CPP粉末的制备

3.2.3多孔CPP/CS复合材料棒材制备

3.2.4多孔CPP/CS复合材料棒材的压缩强度实验

3.2.5多孔CPP/CS复合材料棒材的降解实验

3.3结果与讨论

3.3.1多孔CPP/CS复合材料棒材的力学性能

3.3.2多孔CPP/CS复合材料棒材的可控降解性

3.4本章小结

参考文献

第四章CPP/CS复合材料颗粒合成及与棒材的对比研究

4.1前言

4.2实验部分

4.2.1原材料、试剂及仪器设备

4.2.2无定形CPP粉末的制备

4.2.3多孔CPP/CS复合材料棒材制备

4.2.4多孔CPP/CS复合材料颗粒制备

4.2.5 CPP/CS复合材料颗粒的加速降解实验

4.2.6 CPP/CS复合材料颗粒的表征

4.3结果与讨论

4.3.1 CPP/CS颗粒的复合方法及实验条件

4.3.2 CPP/CS颗粒的结构研究

4.3.3 CPP/CS复合材料棒材和颗粒的孔隙率及收缩率的比较

4.4本章小结

参考文献

第五章载药CPP/CS骨修复复合材料颗粒合成及结构研究

5.1前言

5.2实验部分

5.2.1原材料、试剂及仪器设备

5.2.2无定形SCPP粉末的制备

5.2.3载有四环素的壳聚糖微球(TCM)的制备

5.2.4复合载药微球(STCM)的合成

5.2.5载药多层骨修复复合材料颗粒(TCSCC)的合成

5.2.6材料的表征

5.3结果与讨论

5.3.1实验条件对TCM合成的影响

5.3.2实验条件对STCM合成的影响

5.3.3实验条件对TCSCC合成的影响

5.3.4 X-光衍射(XRD)分析测试

5.4本章小结

参考文献

第六章载药CPP/CS复合材料体外降解和释药性能研究

6.1前言

6.2实验部分

6.2.1原材料、试剂及仪器设备

6.2.2无定形SCPP粉末的制备

6.2.3载有四环素的壳聚糖微球(TCM)的制备及药物释放

6.2.4复合载药微球(STCM)的合成、释放及降解

6.2.5载药多层复合材料颗粒(TCSCC)的合成

6.3结果与讨论

6.3.1 TCM的药物释放

6.3.2 STCM的药物释放和降解

6.3.3 TCSCC的药物释放和降解

6.4本章小结

参考文献

第七章载药CPP/CS复合材料抗菌性和细胞相容性研究

7.1前言

7.2实验部分

7.2.1原材料、试剂及仪器设备

7.2.2无定形CPP粉末的制备

7.2.3载药多层CPP/CS复合材料的合成

7.2.4载药多层CPP/CS复合材料的抗菌实验和细胞相容性实验

7.3结果与讨论

7.3.1材料的抗菌性能

7.3.2材料浸提液的成骨细胞相容性

7.4本章小结

参考文献

第八章全文总结、创新点及研究展望

8.1全文总结

8.2论文创新点

8.3研究展望

附件

致谢