利用模式生物体研究白血病发生发展及诱导分化过程中的相关基因

摘要

为了深入阐明急性早幼粒白血病发生发展过程中转录水平调节的复杂的分子机制.我们直接从遗传背景相同的PML/RARа基因小鼠模式生物体的造血干细胞中筛选不同发病阶段差异性表达基因,将有助于理解白血病的分子机制.我们利用PML-RARа转基因小鼠不同发病阶段造血干细胞基因表达谱的研究,理解白血病前期、白血病早期及发作期白血病可能累及的信号通路异常调控,发现这些信号通路的异常与白血病发病过程细胞生物功能改变相符.全反式维甲酸(all-trans retinoic acid ATRA)作用机制的研究发现,ATRA通过其核受体RARа调控一系列基因的表达是诱导分化治疗的关键.但ATRA治疗后基因调控网络如何改变使恶性细胞恢复正常功能?仍是尚待了解的关键问题.我们分别在Sca-l阳性的造血干细胞水平和骨髓细胞水平进行研究.首先,我们应用APL小鼠Sca-l阳性骨髓造血干细胞经ATRA处理不同时相收获的细胞进行基因表达谱的研究,试图在造血干细胞水平上理解ATRA可能的诱导分化机制.其次,该研究还利用ATRA诱导分化APL转基因小鼠骨髓细胞进行不同时相的基因表达谱研究.细胞分化时被调控的基因变化与细胞的分化状态相符,如与分化相关的MAD以及growth differentiation factor(GDF)家族中的GDF10,GDF11和GDF5表达增高,而与增生相关的proliferation-associated protein表达降低,此外成熟中性粒细胞标志性分子如CD11B表达增高,转录因子c-Jun表达降低,它已被证实是受ATRA调控的造血细胞分化相关基因.同时提示一些信号分子的改变可能与ATRA诱导的分化有关,如FGF,Wnt,BMP,Ap-2等.

目录

第一部分：利用基因表达谱研究PML/RARα转基因小鼠自血病发生发展过程的分子机制

前言

材料和方法

结果和讨论

结论

第二部分：ATRA诱导APL转基因小鼠造血干/祖细胞和骨髓细胞分化相关基因表达谱的研究

前言

一.ATRA诱导APL转基因小鼠造血干/祖细胞分化相关基因表达谱的研究

材料和方法

结果

讨论

结论

二.ATRA诱导APL转基因小鼠骨髓细胞分化相关基因表达谱的研究

材料和方法

结果

讨论

结论

部分参考文献

综述