基于磁共振成像的脑连接方法学及应用研究

摘要

人类大脑由约1011个神经元组成，包含1015个的神经突触连接，是目前所知宇宙间最为复杂的体系之一。虽然如此，却可以从两个基本法则去理解大脑的运行规律：功能分离（functional segregation）及功能整合（functional integration）。前者指大脑每一个神经集合（脑区）对应负责一个具体的行为功能，是功能定位的假说基础；而后者则指每一个具体的行为是由多个神经集合共同协调完成，则可以理解成是脑连接、脑网络的理论基础。这两个法则表面上看似相悖，却相辅相成。对大脑的功能整合研究，通常基于功能连接（functional connectivity）、效应连接（effective connectivity）及结构连接（structural connectivity）的概念。
　　本文主要以静息态功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）为载体，以脑连接方法学发展为主线，并在不同程度上对这些方法加以发展和创新以及临床应用，以更准确地对人类脑连接进行表达和分析。其主要内容包括以下三个部分：
　　第一部分，效应连接网络研究，也即方法学发展部分。提出了非线性Granger预测分析（Granger causality analysis, GCA）脑网络方法，更有效地揭示了脑功能活动的效应连接。
　　首先，发展核函数Granger预测模型于运动想象任务，以适应信号的线性和非线性特点，从而扩展线性GCA模型，他忽略了脑区生理特点是非线性特点，将很好的解决人脑内非线性效应连接探测问题，用以揭示脑功能区域间脑功能活动信息的线性和非线性效应连接。
　　其次，提出中尺度脑功能网络间的空间独立成分分析（independent component analysis,ICA）—GCA（ICA—GCA）模型，实现了静息态脑功能模块空间模式和对应时间特征信号分离，揭示了脑功能模块之间加工过程的信息转换和整合关系。
　　最后，首次提出了全脑大尺度效应连接预测分析模型，实现全脑90个解剖感兴趣区域之间脑功能活动的有效连接，拓展了传统的相关方法得到的脑功能活动的功能连接。本文对静息状态下脑功能区域间信息整合的效应连接进行研究，探索是否一些扮演了信息转换角色的重要脑区；整个大脑效应连接网络是否具有相对独立而又相互联系的模块；人脑的效应连接网络是否具有“小世界”特性，本文方法及结果为理解人脑效应连接网络及其网络拓扑性质提供了全新的思路。
　　第二部分，多模态癫痫脑网络研究，也即神经疾病应用部分。提出了癫痫脑网络多模态分析方法，全面地揭示癫痫脑网络机制；发现癫痫脑功能连接及结构连接网络拓扑性质异常，且发现功能—结构耦合性反映该疾患进展程度。
　　首先，对于内侧颞叶癫痫（mesial temporal lobe epilepsy,mTLE）患者，采用全脑大尺度静息态功能连接网络分析方法，探测其脑功能网络拓扑性质异常；该方法所示的脑局部连接及全脑大尺度网络拓扑性质可能成为甄别内侧颞叶癫痫的生物标记。
　　其次，针对内侧颞叶癫痫患者默认网络功能连接异常，我们组合功能磁共振成像和弥散张量成像数据，融合功能连接—结构连接方法发现内侧颞叶癫痫患者默认网络功能连接和结构连接异常。本文中，以内侧颞叶癫痫病人磁共振数据为载体，从另一个方面证实了将功能连接和结构连接分析方法结合起来并作为一种新的研究手段的重要意义。同时这种方法也会越来越广泛地被应用到其它磁共振研究领域。
　　最后，针对特发性全面性癫痫（idiopathic generalized epilepsy, IGE）的全局病理特性，我们在全脑大尺度网络层面上，利用功能连接网络—结构连接网络，并结合网络图论分析方法，探测全面性癫痫的全局网络拓扑属性。更为重要的是，我们利用功能—结构连接网络耦合性这一指标发现患者的功能—结构连接网络耦合性显著降低，并且和病程负相关，这样结果显示功能—结构连接网络耦合反映了该疾患的进展程度。这种指标也许能用来作为特发性全面性癫痫的生物学标记，有助于影像学诊断及其机制理解。
　　第三部分，多模态社交焦虑障碍（social anxiety disorder,SAD）脑网络研究，也即精神疾病应用部分。提出了社交焦虑障碍多模态分析方法，发现社交焦虑障碍脑功能—结构异常变化特征，及杏仁核效应连接环路异常。
　　首先采用空间独立成分分析和利用发展的脑网络分析方法探究社交焦虑障碍患者的听觉网络、视觉网络、感觉运动网络、背侧注意网络、中央执行网络、自我参照网络、核心网络、默认网络，然后将这些网络模式和正常对照进行比较，以确定社交焦虑障碍引起的网络连接异常。本文也从功能体系的角度提供了一种研究社交焦虑障碍的神经、病理生理机制的新途径。
　　其次，采用GCA方法探测社交焦虑障碍患者杏仁核环路的静息态效应连接异常，寻找特异的异常效应连接，使其能够区分和理解社交焦虑障碍患者的病理机制。
　　最后，首次融合基于体素的形态学测量，静息态功能连接及白质纤维束结构连接这三种模态，发现社交焦虑障碍引起脑形态、功能连接及结构连接体系异常。该研究提供了一种利用形态学体积、静息态功能连接及白质纤维束追踪的串行多模态影像学融合方法，为全面地理解该疾患的生理病理机制夯实了基础。

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第一章 绪论

1.1 功能分离及功能整合

1.2 磁共振成像及脑连接术概述

1.3 无向功能连接

1.4 有向效应连接

1.5 人脑结构连接

1.6 多模态连接融合

1.7 脑连接技术在脑疾病中的应用

1.8 本论文的选题和研究内容

第二章 基于核函数GCA的非线性效应连接研究

2.1 引言

2.2 核函数GCA原理

2.3 材料与方法

2.4 结果

2.5 讨论

2.6 本章小结

第三章 基于ICA-GCA的静息态网络间效应连接研究

3.1 引言

3.2 材料与方法

3.3 结果

3.4 讨论

3.5 本章小结

第四章 基于GCA的大尺度效应连接网络研究

4.1 引言

4.2 材料与方法

4.3 结果

4.4 讨论

4.5 本章小结

第五章 基于大尺度功能连接网络的内侧颞叶癫痫研究

5.1 引言

5.2 材料与方法

5.3 结果

5.4 讨论

5.5 本章小结

第六章 基于功能及结构连接融合的癫痫脑网络研究

6.1 引言

6.2 材料与方法

6.3 结果

6.4 讨论

6.5 本章小结

第七章 基于ICA的社交焦虑障碍静息态脑网络研究

7.1 引言

7.2 材料与方法

7.3 结果

7.4 讨论

7.5 本章小结

第八章 基于GCA的社交焦虑障碍杏仁核效应连接环路研究

8.1 引言

8.2 材料与方法

8.3 结果

8.4 讨论

8.5 本章小结

第九章 基于灰质形态、功能和结构连接的社交焦虑障碍研究

9.1 引言

9.2 材料与方法

9.3 结果

9.4 讨论

9.5 本章小结

第十章 总结与展望

10.1 本文总结

10.2 工作展望

致谢

参考文献

博士期间取得的研究成果

附录 中英文缩略词表