伊马替尼(格列卫®)靶向治疗胃肠道间质瘤的临床疗效分析和蛋白CD133与CAII对患者预后的影响

摘要

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是一类特殊的、DOG-1和CD117免疫蛋白表达阳性的胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。组织学上由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞排列成束状或弥漫状图像,由突变的酪氨酸蛋白激酶受体(C-KIT85％-90%)基因或血小板源性生长因子受体(PDGFRA3%-5%)基因驱动,及部分出现B-RAF(4%-13%)基因突变。间质瘤可发生于胃肠道的任何部位,以胃(60%-70%)和小肠(20%-30%)多见,亦有少部分位于腹膜、肠系膜、腹膜后、胰腺等胃肠道外。胃肠道间质瘤仍以外科手术和应用伊马替尼治疗为主,其疗效日益受到广大临床医生的重视;然而临床中仍存在一些问题,比如手术方式的选择和对临床耐药患者的治疗等。
　　CD133是一种新型的质膜糖蛋白,首次发现并作为人类造血干细胞的标记,最近的科学试验已经将CD133作为重要的肿瘤标记物进行深入研究。肿瘤形成学认为:肿瘤的增长是由大多数恶性细胞和小部分罕见的具有自我更新能力的干细胞所控制,并维持肿瘤组织的形态;针对此种观点产生的肿瘤细胞生物学行为的解释和治疗方法是目前争论的热点。
　　碳酸酐酶(Carbonicanhydrases CA)是一组含锌的金属酶,含有15个亚型,负责催化CO2+H2O<=>HCO3-+H+可逆反应,以实现对酸碱平衡等的调节;并参与各种生理过程,包括呼吸,糖异生,骨破坏,肾代谢,脑脊液和胃酸的形成。在最近的一项研究表明:在胃肠道间质瘤中,CAII高表达患者的生存率明显高于低表达或隐性表达的患者。虽然报道称:在多种恶性肿瘤中,CAII具有潜在的诊断和靶向治疗价值;但是关于CAII对胃肠道间质瘤患者的预后价值,鲜有报道。
　　目的:分析胃肠道间质瘤的临床特征、治疗效果及其影响因素(手术方式和伊马替尼术后辅助治疗);研究蛋白CD133和CAII在胃肠道间质瘤患者预后中的作用及临床意义。
　　方法:第一部分:回顾性总结2003年1月至2013年1月解放军总医院收治的符合入选标准的274例原发GIST患者的临床资料。比较手术方式和伊马替尼对GIST患者生存情况的影响,并运用Cox模型进行多因素分析。计数资料采用X2检验,生存率采用寿命表法和Kaplan-Meier曲线计算。第二部分:采用免疫组织化学方法检测CD133和CAII在111例胃肠道间质瘤患者术后病理标本中的表达情况。所有病例均来自解放军总医院2005年1月至2011年12月就诊的患者,并进行跟踪随访。运用统计学方法对所有数据进行t检验、X2检验,生存分析采用寿命表法和Kaplan-Meier曲线并进行LogRank检验。
　　结果:全组1、3、5年的生存率分别为90.0%、87.0%、82.0%。胃肠道间质瘤中不同肿瘤直径比较,生存率差异具有统计学意义(LogRankP=0.000<0.05);不同核分裂像比较,生存率差异有统计学意义(LogRankP=0.000<0.05);不同部位(胃、十二指肠、小肠、结肠、直肠、胃肠外)的生存率比较,差异有统计学意义(LogRankP=0.000<0.05);Fletcher风险分级:极低风险、低风险、中度风险和高风险患者的生存率比较,差异有统计学意义(LogRankP=0.000<0.05);胃肠间质瘤患者获得R0切除和非R0切除,及是否服用伊马替尼等治疗,总体生存率比较,差异有统计学意义(LogRankP=0.000<0.05);术中肿瘤破裂与术中肿瘤未破裂的患者术后生存率比较,差异有统计学意义(LogRankP=0.000<0.05);胃肠道间质瘤患者术后出现复发/进展的患者与未出现复发/进展的患者生存率比较,差异具有统计学意义(LogRankP=0.000<0.05)。完整切除肿瘤后服用伊马替尼组生存率明显高于未服用伊马替尼组。影响GIST患者的预后因素:CD117、发生部位、肿瘤直径、Ki-67、肿瘤病理核分裂像、肿瘤侵润深度、完整切除(R0)、肿瘤是否破裂、是否复发、伊马替尼辅助治疗等对预后生存率的影响有显著性意义(P<0.05);并且随着影响因素变量值增大,死亡风险值增高。性别、年龄、是否活检、内镜粘膜是否糜烂、手术切缘等对预后生存率影响无显著性意义(P>0.05)。完整切除(R0)肿瘤,术后伊马替尼辅助治疗是影响GIST患者预后的独立因素(P<0.05)。
　　蛋白CD133阳性的患者的1、3、5年生存率分别为85.0%、71.0%、55.0%,阴性患者生存率为90.0%、86.0%、83%,差异具有统计学意义(CD133Log-rankP=0.028)。CAII阳性的患者的1、3、5年生存率分别为92.0%,83.0%,77.0%,阴性患者生存率为79.0%、31.0%、31.0%,差异具有统计学意义(CAIILog-rankP=0.000)。
　　结论:GIST仍以外科治疗为主,手术完整切除肿瘤和术后服用伊马替尼可改善患者预后,提高生存率。其手术方式的选择更多取决于肿瘤的部位和大小。CD117、发生部位、肿瘤直径、Ki-67、肿瘤病理核分裂像、肿瘤侵润深度、完整切除(R0)、肿瘤是否破裂、是否复发、伊马替尼辅助治疗是影响预后的重要因素,有利于指导临床规范化治疗。CD133和CAII蛋白是预测肿瘤侵袭性和预后的重要因素,针对蛋白CD133和CAII的靶向治疗可能是一种新治疗胃肠道间质瘤的方法。

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前 言

第一部 伊马替尼靶向治疗胃肠道间质瘤的疗效分析

材料与方法

一、 研究对象

二、病理学诊断

三、 术后随访

四、统计学方法

结 果

一、随访结果

二、统计生存率

讨 论

一、手术和伊马替尼治疗GIST的有效性

二、GIST复发或转移或耐药患者的治疗

三、影响GIST预后的因素

第二部 蛋白CD133与CAII对胃肠道间质瘤患者预后的影响

材料与方法

一、 研究对象

二、免疫组织化学

三、术后随访

四、统计方法

结 果

一、 蛋白CD133和CAII对细胞代谢循环的作用示意图

二、GIST患者临床特征

二、蛋白CD133，CAII，CD117，Ki-67在病理组织中的表达

三、蛋白CD133，CAII，CD117，Ki-67表达与胃肠道间质瘤患者预后的关系

讨 论

结 论

本研究存在不足

参考文献

文献综述

攻读硕士期间发表文章情况

个人简介

致谢