稀土金属掺杂空心二氧化硅球的功能化修饰及其在肿瘤诊疗中的应用

摘要

中空介孔二氧化硅纳米微球是一种新型的纳米级空心材料，具有超大的内部空腔及纳米级别的壳厚度、低密度、高比表面积、高稳定性、高分散性等优点。其内部空腔可容纳大量的客体分子，由于其独特的优越性能，常用作药物载体。且硅基纳米微球生物相容性良好，安全且无毒，在生物医学和制药领域应用广泛。替拉扎明（TPZ）为生物还原性药前药，对低氧肿瘤细胞具有高选择性的毒性，中空介孔二氧化硅纳米微球利用其介孔可将药物 TPZ载入其空腔中。由于恶性实体肿瘤普遍存在乏氧，使得肿瘤对放化疗的敏感性降低，导致肿瘤血管生成和肿瘤细胞转移。生物还原性药物能够特异性作用于肿瘤乏氧组织，通过酶促反应被还原成具有细胞毒性的代谢产物。超声具有很强的组织穿透能力，声动力治疗非常适合用于深层组织中肿瘤的治疗。生物还原疗法与具有良好组织穿透深度的声动力治疗联合，通过声动力治疗过程的耗氧引发乏氧药物前体进行协同治疗，可对肿瘤组织富氧区和乏氧区均进行高效治疗，降低肿瘤转移和复发的可能。本论文中，我们合成了稀土金属掺杂的空心介孔二氧化硅纳米微球，在其表面进行进一步的功能化修饰，并评价了所制得的纳米复合材料的生物相容性及二者对小鼠肿瘤的治疗效果。同时，制备的纳米复合材料都具有多功能，可用于超声和磁共振成像。全文共分为四章。 第一章综述了声动力治疗的作用机制及其在肿瘤治疗中的应用、声敏剂二氢卟吩e6在声动力治疗中的应用以及生物还原药物替拉扎明的生物应用情况，并提出了本论文的研究设想。 第二章我们制备和表征了Ho-HSN-Ce6/PEG-mAbPSCA多功能纳米复合材料，并考察了其共价修饰声敏剂二氢卟吩e6（Ce6）的量、对生物还原性药物替拉扎明（TPZ）的负载能力和药物释放能力、体外和体内声动力治疗（SDT）和乏氧药物化疗的协同治疗效果以及超声/磁共振双模式靶向成像功能。制备的 Ho-HSNs为球形结构形貌，粒径均一分散。体外细胞 MTT实验表明，Ho-HSN-Ce6/PEG-mAbPSCA纳米复合材料具有较低的细胞毒性。该材料具有高的回声性质和Ho元素的顺磁性质，可以作为靶向超声/磁共振双模式成像造影剂，用来监测肿瘤部位。Ho-HSN-Ce6/PEG-mAbPSCA对生物还原性药物 TPZ具有很高的装载率，在正常的生理条件下低的药物泄露量和在肿瘤微环境中快的药物释放能力。TPZ@Ho-HSN-Ce6/PEG-mAbPSCA中的Ce6可以响应超声的刺激产生对癌细胞具有很强杀伤力的活性氧（ROS），同时由于肿瘤部位氧含量的急剧下降，诱导TPZ产生化疗作用，从而达到声动力治疗和生物还原疗法的协同治疗，以增强对肿瘤的治疗效果。 第三章我们首先制备和表征了钆掺杂的空心二氧化硅纳米微球，然后在其表面修饰二羟基硅酞菁（SPCD）和带硅烷的聚乙二醇（mPEG-Silane），得到 Gd-HSN-SPCD/PEG多功能纳米复合材料。钆掺杂的空心二氧化硅微球是利用水热法制备得到的。SPCD和mPEG-Silane是通过Si-OH或硅烷的水解，依靠化学键作用修饰到二氧化硅表面。合成的 Gd-HSN-SPCD/PEG具有均一的中空球形形貌，而且在水溶液中分散性好。对4T1细胞的协同治疗实验和AM/PI双染色实验表明，Gd-HSN-SPCD/PEG材料具有很好的光学治疗效果。Gd3+具有7个未成对电子、自旋磁矩大、电场对称、弛豫率高，并且空心二氧化硅具有高的回声性质，Gd-HSN-SPCD/PEG表现出良好的磁共振（MR）和超声（US）成像效果。Gd-HSN-SPCD/PEG纳米材料有望成为集MR、US成像和癌症光热/光动力学治疗功能于一体的，在生物医学上很有应用前景的纳米材料。 第四章对本论文中关于材料的制备、表征及其在生物医学领域的应用所得的数据及结果进行了总结，，最后对其未来进一步的应用研究做了展望。