常见精神疾病共享遗传风险研究

摘要

精神分裂症、双相情感障碍和重性抑郁症是三种常见的精神疾病,发病率较高。大量研究显示这三种疾病在发病机制方面存在交叉重叠。为了寻找精神分裂症、双相情感障碍和重性抑郁症的共享遗传风险因子,我们分别开展了BCL9基因和MDGA1基因与这三种精神疾病的关联分析。
　　 BCL9基因位于染色体1q21.1的位置,该位置被证实和精神分裂症相关。此外,BCL9是Wnt信号通路中重要的一员,该通路在神经发育过程中起着重要的作用,因此BCL9基因还是精神疾病研究的功能候选基因。为了验证BCL9基因在中国汉族人群中是否是精神分裂症、双相情感障碍和重性抑郁症的共享遗传风险因子,我们对10个tagSNPs在12,229个样本(包括5,772个正常对照样本、4,187个精神分裂症患者、1,135个双相情感障碍患者和1,135个重性抑郁症患者)中进行分型。实验由三步组成,第一步和第二步采用LDR基因分型技术,第三步采用Taqman基因分型技术。在第一步实验中,我们发现rs672607与精神分裂症显著性相关(p=2.69×10-5)。在第二步试验中,我们成功重复到rs672607(p=1.33×10-5)与精神分裂症显著性相关,另外我们还发现rs9326555、rs1240083和rs688325也与精神分裂症显著性相关(rs9326555(p=0.0015);rs1240083(p=1.7×10-4);rs688325(p=0.006))。第三步实验样本由1,135个精神分裂症患者、1,135个双相情感障碍患者、1,135个重性抑郁症患者和1,135个正常对照样本组成,我们再次验证rs672607与精神分裂症显著性相关,另外,还发现rs672607(p=0.031)与双相情感障碍相关,rs672607、rsl0494251、rsl541187、rs688325和rs946903与重性抑郁症相关(rs672607(p=0.001);rs10494251(p=0.036);rs1541187(p=0.039);rs688325(p=0.015);rs946903(p=0.006))。最后我们将有关精神分裂症的三步研究进行合并,发现rs9326555、rs10494251、rs1240083、rs672607、rs688325和rs3766512(rs9326555(p=1.53×10-5);rs10494251(p=0.018);rs1240083(p=1.52×10-4);rs672607(p=1.23×10-11);rs688325(p=2.54×10-4);rs3766512(p=0.0098))与精神分裂症显著性相关。此外,我们还对第三步实验样本进行了人群层化分析,排除了由于人群层化导致的假阳性的问题。
　　 大量研究发现由细胞粘附分子介导的神经元迁移的异常会导致精神病患者的脑以及细胞结构的异常。像很多细胞粘附分子一样,MDGA1也包含很多起细胞粘附作用的结构域。此外,有文献报道MDGA1基因在高加索人群中与精神分裂症有显著性相关。为了进一步验证MDGA1基因在中国汉族人群中是否也与精神分裂症、双相情感障碍和重性抑郁症相关,我们对11个SNPs在1,135个精神分裂症患者、1,135个双相情感障碍患者、1,135个重性抑郁症患者和1,135个正常对照样本进行Taqman基因分型。我们发现rs11759115、rs1883901和rs9462341与精神分裂症有显著性关联(rs11759115,allele:p=0.01,genotype:p=0.003,odds ratio(OR)=0.81[0.68-0.96]:rs1883901,allele:p=0.02,genotype:p=0.02,OR=1.19[1.0-1.39]:rs9462341,allele:p=0.03,genotype:p=0.02,OR=0.87[=0.77-0.98])。经矫正后,rs11759115仍然与精神分裂症显著性相关(p=0.009)。由rs11759115和rs7769372组成的单倍型C-C与精神分裂症相关。对于双相情感障碍,我们发现rs1883901与双相情感障碍显著性相关(allele:p=0.0004,genotype:p=0.0004,OR=1.31[1.12-1.52])。经矫正后,rs1883901仍然具有显著性(allele:p=0.009;genotype:p=0.0009)。由rsl883901、rs10807187和rs9462343组成的单倍型A-G-G与双相情感障碍显著性关联。
　　 总之,在本研究中,我们发现精神分裂症、双相情感障碍和重性抑郁症共享易感基因BCL9基因;精神分裂症和双相情感障碍共享易感基因MDGA1基因,为今后这三种常见精神疾病的发病机制研究和诊断治疗提供一定的依据。