原发性IgA肾病的糖脂代谢特征及临床诊治研究

摘要

目的：分析原发性IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）患者的临床特点、病理表现、糖代谢和脂质代谢的特征，探索伴肾功能受损的IgA肾病的治疗方案，提高临床认识及诊疗水平。
　　方法：收集2002年1月至2011年12月间，在上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏内科住院并经临床和肾活检诊断为原发性IgAN的患者，回顾性分析患者基本信息、临床表现、实验室指标和病理特征。收集107例原发性IgAN患者和106例正常对照者的临床资料，分析IgAN患者糖代谢异常、胰岛素抵抗的发生率及相关危险因素。设计前瞻、随机、对照临床试验，比较单纯激素治疗、激素联合静脉环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）冲击治疗、激素联合口服吗替麦考酚酯（Mycophenolate Mofetil，MMF）治疗伴肾功能受损（CKD3~4期）的原发性IgAN患者的疗效和安全性。
　　结果：本研究共收集1175例原发性IgAN患者资料，男性49.4％，女性50.6%，肾活检中位年龄为34岁（7～78岁）。患者起病时最常见的临床表现为无症状性尿检异常（32.6%），泡沫尿（22.9%），浮肿（21.4%）。24小时尿蛋白定量以1.0～3.5g/d最为常见（43.1%），肾病综合征者占12.9%。应用MDRD公式评估患者肾功能，以CKD1~3期为主（82.8%）。IgAN患者血脂代谢异常多见，52.9%的患者表现为高甘油三酯血症者，31.3%表现为高胆固醇血症，22.9%表现为高甘油三酯合并高胆固醇血症，12.5%的患者血低密度脂蛋白（LDL）高于正常值，8.5%的患者血高密度脂蛋白（HDL）低于正常值。年龄、女性、BMI、舒张压、24小时尿蛋白定量、低血清白蛋白为高胆固醇血症的独立危险因素，血清肌酐与胆固醇水平呈负相关（P＜0.05）；年龄、BMI、舒张压、24小时尿蛋白定量、血清尿酸为高甘油三酯血症的独立危险因素；男性、BMI、血清白蛋白、血清肌酐、尿酸为低HDL的独立危险因素，24小时尿蛋白定量与HDL水平呈正相关（P＜0.05）；年龄、女性、BMI、舒张压、24小时尿蛋白定量、低血清白蛋白为LDL升高的独立危险因素，血清肌酐与LDL水平呈负相关（P＜0.05）。
　　566例患者行Haas病理分型，I型~V型所占比例依次为3.89%，28.80%，27.92%，17.31%，22.08%。年龄、血压、24小时尿蛋白定量、血清肌酐、血清尿酸、甘油三酯与Haas分型呈正相关（P＜0.05）；血清白蛋白、高密度脂蛋白、血红蛋白、血清IgA与Haas分型呈负相关（P＜0.05）。肾组织免疫荧光检查除可见IgA在肾小球系膜区沉积外，76.3%的患者伴C3沉积、31.5%的患者伴IgM沉积。
　　IgAN组糖代谢异常的发生率显著高于对照组，糖代谢异常以糖耐量减低为主要表现形式；IgAN组血压、血清肌酐、尿酸、甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白、血糖（空腹及 OGTT2h）、血清胰岛素（空腹及 OGTT2h）、HOMA-IR（Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance，稳态模型评估胰岛素抵抗）显著高于对照组，血清白蛋白、HDL、ISI（Insulin Sensitivity Index，胰岛素敏感指数）显著低于对照组（P<0.05)。年龄（OR=1.061）、24小时尿蛋白定量（OR=1.387）、甘油三酯（OR=2.553）是IgAN患者发生糖代谢异常的独立危险因素。与糖代谢正常的IgAN患者相比，合并糖代谢异常的IgAN患者年龄、BMI、24小时尿蛋白定量、甘油三酯、空腹血糖、OGTT2小时血糖及血清胰岛素、HOMA-IR均较高（P<0.05)，而高密度脂蛋白、ISI较低（P<0.05）。IgAN合并IR的患者BMI、24小时尿蛋白定量、甘油三酯、空腹血糖、空腹血胰岛素、OGTT2小时血糖及血清胰岛素水平均显著高于不伴IR的IgAN患者（P<0.05），血肌酐、高密度脂蛋白、ISI则较低（P<0.05）；BMI（OR=0.059, P=0.0004）、血清白蛋白（OR=0.033, P=0.011）、24小时尿蛋白定量（OR=0.077, P=0.030）为IgAN患者发生胰岛素抵抗的独立危险因素。
　　60例伴肾功能受累（CKD3~4期）的IgAN患者入选前瞻随机对照研究，单纯激素组、激素联合环磷酰胺（CTX）组、激素联合霉酚酸酯（MMF）组各20例，治疗期1年。各治疗组患者接受治疗12月后24小时尿蛋白定量与治疗前相比均显著性减少（P<0.05），治疗期间肾功能（eGFR）维持稳定。激素联合MMF组8例患者（8/20）在治疗3~4月时发生严重肺部感染，发生严重肺部感染者基线eGFR低于该组未发生严重肺部感染者（P=0.007）。
　　结论：原发性IgA肾病发病以青壮年为多见，无明显性别差异，起病时最常见的临床表现为无症状性尿检异常、泡沫尿、浮肿，中等量蛋白尿（1.0～3.5g/d）为主。IgA肾病患者血脂代谢异常多见，年龄偏大、高血压（特别是舒张压偏高）、超重（或肥胖）、蛋白尿较多、低白蛋白血症者更易发生脂质代谢异常，总胆固醇和LDL升高以女性患者为著。肾活检时患者年龄大、高血压（包括收缩压和舒张压）、大量蛋白尿、肾功能不全、高尿酸血症、低蛋白血症、高甘油三酯血症、低HDL、低血红蛋白水平与IgAN患者的肾脏病理改变严重程度（Haas分型）显著相关。IgAN患者糖代谢异常的发生率显著高于正常人，糖代谢异常以糖耐量减低为主要表现，存在明显的高胰岛素血症及胰岛素抵抗；年龄、24小时尿蛋白定量、甘油三酯是IgAN患者发生糖代谢异常的独立危险因素；BMI、血清白蛋白、24小时尿蛋白定量为IgAN患者发生胰岛素抵抗的独立危险因素。单纯激素治疗、激素联合CTX治疗、激素联合MMF治疗均能显著降低伴肾功能受累（CKD3~4期）的IgAN患者24小时尿蛋白定量，且治疗期间肾功能维持稳定。对于肾功能不全IgAN患者应谨慎使用激素联合MMF。

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绪 论

第一部分 原发性IgA肾病的临床特点、脂质代谢特征及病理分析

1.1 对象及方法

1.2 结果

1.3 讨论

第二部分 IgA肾病患者糖代谢异常、胰岛素抵抗的研究

2.1 对象与方法

2.2结果

2.3 讨论

第三部分 不同治疗方案治疗伴肾功能不全IgA肾病的临床研究

3.1 对象与方法

3.2 结果

3.3讨论

结 论

参考文献

致谢

读研期间发表文章

综述