姜黄素载入的阿魏酸-乙二醇壳聚糖纳米微粒对脊髓损伤大鼠运动功能恢复的治疗作用及其机理初探

摘要

目前临床上治疗脊髓损伤的手段十分有限，源于脊髓损伤后时间和空间上复杂的病理过程[1，2]，这一病理过程由初次的机械损伤及其引发的紧随其后的二次损伤造成[3]。初次损伤引起出血，能量缺失及细胞膜破坏，而二次损伤则包含很多机制，这些机制进一步加重了初次损伤。所以在众多的治疗策略中，早期使用神经保护药物修复脊髓损伤尤为重要，这样不仅能延缓病程进展，而且能限制初次损伤的扩散。目前甲基强的松龙（methylprednisolone，MP）是临床上唯一用于治疗脊髓损伤的药物[4，5]，但是其有效性还存在争议。
　　近期，纳米材料作为一类新的神经保护药物被广泛研究。CarboxylicacidC60衍生物作为活性氧自由基的吞噬物已在体外试验中用于保护神经元损伤[6]。研究显示，在大鼠中风模型中[7]，预先注射氨基修饰的碳纳米管能有效地保护神经元损伤。传统上用于药物载体的、自聚集的多聚纳米微粒，作为细胞膜膜修复材料也被用于治疗大鼠脊髓损伤，结果显示，使用该纳米微粒后脊髓损伤的大鼠有明显的运动功能恢复[8]。但无论使用哪种方法，为了达到更好的疗效，这些药物的给药时间都必须在损伤后15分钟以内[7]，甚至在损伤以前。如此短的治疗时间窗导致这些药物很难用于临床治疗。
　　在该研究中，我们使用了一种神经保护的纳米药物，该药物能够有效地促进脊髓损伤后大鼠的运动功能的恢复，更重要的是，这种药物的给药时间可达2小时，为临床上可接受的范围。这种纳米药物是基于疏水改性乙二醇壳聚糖组成的纳米微粒。壳聚糖是一种天然多糖，这种多糖来源于壳多糖的脱乙酰化.壳聚糖的生物医学应用包括快速凝血和胆固醇相结合而降低血脂。作为一种化学药品，壳聚糖被认为是一种有效的氧自由基吞噬物，这种作用是通过首位氨基的抗氧化作用实现的[9]。然而，由于壳聚糖在PH值中性范围内的水溶性非常差，所以在活体使用壳聚糖非常困难。为了解决这个难题，壳聚糖经过与乙二醇化学性连接，从而提高了它的水溶性。由于乙二醇中的氨基基团为疏水性，这种同时拥有疏水性和亲水性的双极性乙二醇壳聚糖多聚体会自组装为纳米微粒，这种微粒被证明具有更长的血液半衰期，但是目前只是作为一种抗癌药物的载体在临床应用[10,11]。
　　利用其独特的生物化学性质，在本研究中，我们创新性地采用乙二醇壳聚糖纳米微粒作为一种神经保护药物，并且将另外一种天然抗炎物质姜黄素(curcumin)包裹进入纳米微粒[12]，用于治疗外伤性脊髓损伤。为了达到最大的运载效率，多聚体的侧链连接上了姜黄素的水解物阿魏酸(ferulicacid，FA)。这种装载了姜黄素的纳米微粒是基于水溶反应[13]。药代动力学实验证明，这种纳米药物具有非常优秀的运载效率，能有效地运载壳聚糖和姜黄素至损伤的脊髓。实验结果显示，大鼠脊髓损伤后两小时静脉注射该纳米药物，能有效地恢复其运动功能，而MP对照组则未观察到有效的恢复。同时，毒理试验显示未发现对大鼠各器官有损害作用。

目录

声明

英文缩略词表

摘要

前言

第一部分 姜黄素载入的阿魏酸-乙二醇壳聚糖纳米微粒的制备

引言

材料与方法

结果

讨论

第二部分 阿魏酸-乙二醇壳聚糖纳米微粒对脊髓损伤大鼠运动功能恢复的治疗作用及其可能的机制

引言

材料与方法

结果

讨论

第三部分 振动光声成像技术用于观察脊髓损伤后白质丢失

引言

材料与方法

结果

讨论

全文结论

参考文献

纳米技术在治疗中枢神经系统疾病中的应用

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