中国帕金森病患者嗅觉障碍的临床表型及基因型特征研究

摘要

作为一种常见的中枢神经系统变性疾病，帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)的早期诊断与鉴别诊断一直以来都是临床实践中的一个难点问题。近年来，多项欧美流行病学调查及病理学研究结果显示，作为PD最为常见的非运动症状(Non-motorSymptom，NMS)之一，嗅觉障碍既可出现在PD运动期，也可先于患者运动症状而出现，而同为运动障碍疾病的特发性震颤(Essentialtremor,ET)及多系统萎缩(Multiplesclerosisatrophy，MSA)患者嗅觉往往保留或轻度受累，提示嗅觉障碍对PD的早期诊断及鉴别诊断具有重要的参考价值，然而PD患者中嗅觉障碍的发病机制尚不明了。与欧美国家相比，我国尚无简便、统一的嗅觉评价方法，也缺乏PD患者中有关嗅觉障碍的大样本流行病学资料。基于此，本研究在国内首次运用16项嗅棒气味识别能力测试(SS-16)、通过病例-对照研究方法，调查了PD、ET、MSA患者及正常对照之间的嗅觉得分差异，并进一步从神经心理学及分子遗传学的角度探讨了伴嗅觉障碍PD患者的临床表型及基因型特征，为深入理解PD嗅觉障碍的发生机制奠定了坚实基础。本研究共分三个部分:
　　第一部分嗅棒气味识别能力测试对中国帕金森病患者辅助诊断价值的研究
　　越来越多的研究提示嗅觉障碍在PD的早期诊断及鉴别诊断中具有重要的参考价值。为此，我们分别对110例PD患者、47例ET患者、14例MSA患者及110例正常中老年人行嗅棒气味识别能力测试，以验证嗅觉障碍在PD诊断及鉴别诊断中的作用。研究结果显示PD患者SS-16得分（7.3±2.8）明显低于正常对照组（11.6±2.0;P=0.000）、ET组（11.7±2.1;P=0.000）及MSA组（11.9±2.3;P=0.000），其在PD的诊断及鉴别诊断中具有较高的敏感性和特异性。这一结果提示，嗅棒气味识别能力测试可以作为一种辅助诊断PD的简便、敏感的临床检查方法，并为鉴别PD、ET及MSA提供了重要的参考信息。
　　第二部分中国帕金森病患者嗅觉障碍的临床表型研究
　　流行病学调查研究结果显示，除嗅觉障碍以外，快速眼球运动睡眠行为障碍（RBD）、慢性便秘及抑郁等NMS也可先于PD的运动症状出现，而它们与嗅觉减退症状之间的关系还不清楚。为此，我们调查了218例PD患者的嗅觉表型及与运动症状及主要NMS的相关性。结果发现，39.9％的PD(n=87)患者存在主观嗅觉减退，60.1％(n=131)的患者存在客观嗅棒气味识别能力受损;单因素分析显示:与不伴有嗅觉减退的PD患者相比，伴嗅觉减退的PD患者呈现高龄(P=0.001)，发病年龄晚(P=0.020)，自主神经功能障碍明显(P=0.011)，易便秘(P=0.001)及易出现临床可疑RBD(cpRBD)(P=0.003)的特点;多因素Logistic回归分析显示:增龄(OR=1.058;95％CI:1.012-1.106;P=0.013)、慢性便秘(OR=2.072;95％CI:1.157-3.710;P=0.014)及cpRBD(OR=2.234;95％CI:1.040-4.797;P=0.039)是PD患者嗅觉减退的独立预测因素。
　　第三部分中国帕金森病患者嗅觉障碍与SNCA多态性的关联性研究
　　越来越多的证据提示PD的嗅觉障碍可能与α-突触核蛋白(α-synuclein)在中枢嗅觉通路的沉积有关。SNCA基因各个区域的多态变异可能增加了PD发生、发展的易感性。而位于SNCA启动子区及3'区域的多态变异常与体内α-synuclein的表达量有关。为此，我们探讨186例门诊PD患者的嗅觉表型与SNCA三个单核苷酸多态性（Single-nucleotidepolymorphism，SNP）位点-rs11931073、rs356165、rs894278基因型分布的相关性。结果发现，在平衡了年龄、性别、慢性便秘及cpRBD等因素以后，PD患者的嗅觉减退与SNCArs11931074及rs356165有关。与GG型相比，rsl1931074TT基因型会增加患者嗅觉障碍(OR=3.24;95％CI=1.23-8.51;P=0.017)的发生率;与AA型相比，rs356165GG基因型也会增加患者嗅觉障碍(OR=3.39;95％CI=1.27-9.03;P=0.015)的发生率，而这两个位点均位于SNCA3'区域，且存在高度连锁性，这一结果提示α-synuclein功能异常可能在PD嗅觉障碍的发生中扮演着重要的角色。

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摘要

缩略词表

绪论

第一部分：嗅棒气味识别能力测试对中国帕金森病患者辅助诊断价值的研究

前言

材料与方法

结果

讨论

第二部分：中国帕金森病患者嗅觉障碍的临床表型研究

前言

材料与方法

结果

讨论

第三部分：中国帕金森病患者嗅觉障碍与SNCA多态性的关联性研究

前言

材料与方法

结果

讨论

全文总结

参考文献

致谢

在学期间科研成绩