癫痫样放电过程中大鼠海马切片的神经网络特性

摘要

癫痫是最常见的、严重的神经系统疾病之一，大约影响世界人口的7‰。癫痫发作时患者常伴有意识丧失、四肢抽搐等症状，严重影响患者的生活质量和生命安全。癫痫患者中大约30％无法通过药物有效控制癫痫的发作，发展成为难治性癫痫。颞叶癫痫是难治性癫痫的主要形式，在颞叶癫痫患者中，海马硬化又是其最常见损伤。从神经元放电活动的角度来讲，癫痫的产生是神经系统中异常过量的放电导致。这种异常放电在局部产生，并在较大范围内的神经网络中传播。弄清癫痫样放电在海马内的起始和传播，以及海马神经网络在癫痫样放电过程中的改变，对癫痫的理解和其临床治疗具有重要意义。本研究利用多电极记录系统对无镁人工脑脊液诱导的大鼠海马切片癫痫样放电进行记录和研究，探讨海马神经网络在癫痫样放电过程中的动态变化。
　　本论文的第一部分工作通过比较癫痫样放电波形和对电活动进行互相关分析两种方法，研究了癫痫样放电在海马中的起始和传播。第二部分工作利用部分指向性相干分析方法来获得海马网络内不同区域神经元群体间的有效连接，然后通过图论的方法研究了网络的组织特点及由正常人工脑脊液（artificial cerebrospinal fluid,ACSF）灌流时的放电到无镁ACSF灌流癫痫样放电的转变过程中网络特性的变化。
　　主要结果包括：（1）在海马切片的锥体细胞层内，每次同步癫痫样放电过程中，位于CA3b区的电极记录到的癫痫样放电最早出现，其两侧的CA3a-CA1和CA3c区随后出现癫痫样放电，且不同区域电极记录到的信号跟起始通道处信号出现时间之间的延时与两者之间的距离呈正相关。而在不同层之间，海马内部腔隙分子层、放射层处信号与起始通道处信号出现时间之间的延迟较小，邻近始层的外侧区域处信号与起始通道处信号出现时间之间的延迟较大。（2）一、在正常ACSF灌流时，海马神经网络呈现随机网络的连接特点，而在无镁ACSF灌流癫痫样放电过程中，海马网络邻近区域间短距离的连接增强，而非邻近区域间的长距离连接减少，表现出小世界网络的特点。这表明，在癫痫样放电时神经网络以一种更高效的方式进行信息传输，揭示了超兴奋神经元网络的组织方式。在癫痫样放电早期、中期和晚期三个阶段，网络小世界性先增大后减小，且癫痫样放电晚期网络的小世界性小于早期阶段网络的小世界性。二、在癫痫样放电过程中，海马网络出现了由锥体细胞层到颗粒细胞层之间的净信息流动，而在正常ACSF灌流时网络没有表现出这种信息流动。三、对海马网络的分析还表明，在由正常ACSF灌流时的放电到无镁ACSF灌流癫痫样放电转变过程中，网络连接强度增大，连接强度的改变早于癫痫样放电的出现，且直到癫痫样放电结束数秒后，海马网络的连接强度才恢复至癫痫样放电出现之前的水平。
　　从研究结果可以看出，在海马切片的锥体细胞层内，癫痫样放电起始于CA3b区，并沿CA3b→CA3c和CA3b→CA1两个方向传播。而在不同层之间，癫痫样放电起始于内部的腔隙分子层、放射层区域，向邻近始层的外侧传播。对于海马网络来说，在由正常ACSF灌流时的放电到无镁ACSF灌流癫痫样放电的转变过程中，海马网络由随机网络逐渐变得规则，并在癫痫样放电结束后缓慢恢复至癫痫样放电之前的状态。海马网络的改变早于癫痫样放电出现的现象表明网络的改变可能是癫痫样放电出现的基础。

目录

封面

声明

中文摘要

英文摘要

目录

缩写及符号

第一章 引言

1.1 癫痫发作和癫痫

1.2颞叶癫痫与海马

1.3 癫痫的动物模型研究

1.4 癫痫样放电

1.5神经网络特性研究

1.6本论文的主要研究内容

第二章 材料与方法

2.1 实验动物与试剂

2.2 多通道记录系统与实验

2.3 癫痫样放电起始和传播分析

2.4 部分指向性相干分析方法

2.5 基于图论的神经网络分析

2.6 统计分析

第三章 结果

3.1 大鼠海马切片癫痫样放电的特征

3.2 癫痫样放电在海马内的起始和传播

3.3 海马神经网络的有效连接

第四章 讨论与展望

4.1 MUA信号的互相关分析

4.2 MVAR模型阶数的选择

4.3 非平稳信号MVAR建模

4.4 图的连接方式的选择

4.5 海马神经网络中的信息流动

4.6 神经网络的小世界性

4.7 癫痫放电和神经网络组织

4.8 发作期癫痫样放电

参考文献

致谢

攻读博士学位期间已发表的论文

答辩决议书