壳聚糖温敏水凝胶与纳米粒子复合制剂的制备与研究

摘要

在肿瘤治疗中，大部分药物的制剂系统给药后全身分布，只有少量到达病灶部位，带来毒副作用。因此，制备一种能用于原位给药的化疗药物控释制剂是具有很重要的临床意义的。壳聚糖是一种天然大分子多糖，具有无毒、良好的生物相容性以及可降解性等特点。目前，国内外研究有将壳聚糖制备成纳米、微球、水凝胶等缓释给药制剂。然而，微球以及纳米粒子虽然具有一定的缓释效果，可注射或通过注射聚集在病灶部位，但不能有效地在特定时间内在病灶部位维持稳定的药物浓度；水凝胶载药制剂，虽然可以通过局部注射在在病灶部位，使其在肿瘤组织周围释放，但具有较严重的突释现象，而且缓释效果持续的周期也较短。因此，本论文以天然无毒的海洋生物材料壳聚糖为载体和凝胶材料，以紫杉醇为模型药物，制备具有原位缓释功能的壳聚糖-紫杉醇胶束温敏水凝胶，使载药胶束均匀分散于水凝胶中，形成一种新的能应用于原位注射的温度敏感型复合制剂，用于肿瘤的治疗。
　　具体地，本研究首先将小分子壳聚糖与硬脂酸进行接枝化反应，所得两亲性接枝聚合物材料作为药物载体。分别研究了透析法、冻干法、乳化溶剂挥发法等制备载有抗癌药物紫杉醇的胶束制剂。三种方法所能达到的最大载药量分别为10％、20%、40%。壳聚糖温敏水凝胶则是利用壳聚糖与β-甘油磷酸钠的作用，在室温具有较好流动性，在人体37℃时较短时间固化成胶。将紫杉醇胶束包埋于壳聚糖与β-甘油磷酸钠制备的相变温度为37℃的原位凝胶中，使胶束载体均匀地镶嵌在原位凝胶中。其药物释放原理是在生理条件下通过原位凝胶溶蚀和纳米粒子解组装两道屏障延长紫杉醇的释放时间。体外释放实验显示，紫杉醇胶束水凝胶复合制剂可以持续释放持续8-9天。SD大鼠腹腔注射复合凝胶制剂，药动学结果显示载药水凝胶缓释效果明显，克服了单纯利用原位凝胶载药的释放时间短的缺点，组织内药动学参数T1/2、MRT(0-∞)是市售制剂的4倍，但最高血药浓度Cmax却明显低于市售制剂组。

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第一章 前言

1. 壳聚糖简介

2. 壳聚糖生物活性

3. 壳聚糖作为药物载体

4. 壳聚糖智能水凝胶

5. 壳聚糖温敏水凝胶的研究现状

6. CS/GP水凝胶和微粒体系的结合

7. 壳聚糖温敏水凝胶的应用

8. 微纳米粒

9. 研究目标与内容

第二章 壳聚糖与硬脂酸的接枝化反应

1 引言

2 材料与仪器

3 方法

4 结果

5 总结

第三章 壳聚糖接枝硬脂酸为材料制备载药胶束

1 引言

2材料与仪器

3方法

4结果

5 总结

第四章 壳聚糖温敏原位凝胶与纳米粒子复合制剂的的制备及其体外性能的研究

1 引言

2 材料和仪器

3 实验方法

4 结果

5 小结

第五章 体内药代动力学及免疫组化的研究

1 引言

2 材料与仪器

3实验方法

4 实验结果

5总结

第六章 总结与展望

1 研究内容总结

2 展望

参考文献

致谢

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