上皮组织形态变化建模及其在组织生长和肿瘤侵润中的应用

摘要

上皮组织是由紧密粘连的上皮细胞和极少量细胞间质构成的基本组织。它可以防止生物体受到外界环境中物理化学作用的侵害。上皮组织形态变化在胚胎形成、组织发育、疾病发生，尤其是癌症的侵润转移中起重要作用。人类癌症约有90％始于上皮组织的细胞变异。因此，对上皮组织的研究有利于帮助我们更加深入理解器官发育和肿瘤侵润等重要生物学过程。本论文应用梁杰教授实验室开发的动态二维细胞模型，研究了不同系统中上皮组织形态发生发展的调节机制。其中包括增殖上皮组织的细胞拓扑结构调节机制，果蝇翅膀的形态延展机制，以及肿瘤侵润的力学调控机制。
　　研究上皮组织结构和形态发生的二维细胞模型包含细胞的几何特性和力学特性。此外，模型引入了单个细胞个体的性质（如生长率、死亡率、分裂面、胞内蛋白浓度等）以及多个细胞间的性质（如细胞间力学作用，拓扑反馈作用等）。此外，模型包含了组织动态生长过程中可能发生的拓扑结构变化。应用细胞模型模拟增殖上皮组织生长分裂的结果显示，细胞形态与实验观测吻合。细胞模型的建立为我们有效研究上皮组织结构和形态的发生发展奠定了基础。
　　首先，本论文研究了增殖上皮组织细胞拓扑结构的调节机制。在正常增殖上皮组织中，细胞分裂和细胞重组可以调节生成自然界观测到的具有一致守恒的细胞拓扑结构分布。选取不同的细胞分裂面（最大边分裂和正交分裂），可以形成自然界观测到的不同物种间细胞多边形比率不同的特点。其中，最大边分裂具有随机性，正交分裂具有确定性。只有当细胞具有“记忆”并持续进行正交分裂时，正交分裂才可以显著影响最终的细胞拓扑结构分布。在突变上皮组织中，研究结果表明，只有当边界细胞张力增大并结合不同的细胞增值速率时才可以重现实验观测的细胞拓扑结构分布偏移。
　　其次，本论文研究了果蝇翅膀在发育过程中组织延展的调节机制。研究结果显示，在果蝇发育至成虫15-24小时期间，有向分裂、有向受力、和细胞体积减小共同调节组织延展，但它们作用不同。有向分裂和有向受力在组织延展过程中充当有向信号，引导组织沿PD轴延展。此外，本研究首次发现增殖过程中细胞体积减小对组织延展的全新调控机制。细胞体积减小本身不能引导组织延展，因为它不具有任何方向信息。然而，当与有向信号相结合（如细胞有向分裂和有向受力等），细胞体积减小可以显著促进组织延展的程度。
　　最后，本论文研究了肿瘤侵润的力学作用机制。研究结果显示，当癌细胞与胞外基质的粘连力增强，并且与肿瘤细胞的粘连力降低时，肿瘤发生明显的侵润性行为。胞外基质细胞刚度增加时，会促进已发生侵润的肿瘤细胞进一步移动扩散。当然，胞外基质力学特性影响肿瘤侵润组织形态的前提是肿瘤组织本身已具有侵润能力。此外，胞外基质细胞刚度的增加还可以影响侵润性肿瘤细胞形状，使得癌细胞伸长，具有更高的灵活性和迁移能力。
　　综上所述，本论文应用二维细胞模型，研究了不同上皮系统中细胞和组织形态发生发展的调节机制。首先，在增殖上皮组织的细胞拓扑结构的调节机制研究中，本论文首次提出了细胞分裂面在形成正常增殖上皮组织中不同物种间细胞多边形比率差异性的调控作用，首次提出并模拟验证了边界力学变化引起突变上皮组织中边界增殖细胞拓扑结构分布发生偏移的假说。其次，在简单上皮系统果蝇翅膀的形态延展机制研究中，本论文首次定量研究了有向分裂和有向受力作为有向信号引导果蝇翅膀延展的作用，并且首次发现细胞体积减小在果蝇翅膀形态延展中的关键调控作用。最后，在复杂上皮系统肿瘤侵润的力学调控机制研究中，本论文首次发现了胞外基质力学性能变化对肿瘤侵润的调控作用，并发现胞外基质力学性能改变可以反过来影响侵润性肿瘤细胞的形状。这些研究结果在临床治疗中具有重要指导意义。

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第一章 前言

1.1上皮组织及其形态

1.2上皮组织形态变化的影响因素

1.3上皮组织形态在肿瘤中的变化

1.4上皮组织形态变化的计算模型

1.5论文的主要研究内容

参考文献

第二章 二维细胞模型

2.1细胞几何模型

2.2细胞物理模型

2.3应用简例：组织生长模拟

2.4本章小结

参考文献

第三章 增殖上皮组织细胞拓扑结构的调节机制

3.1引言

3.2细胞拓扑结构理论模型

3.3模拟结果

3.4实验对照与结果讨论

3.5本章小结

参考文献

第四章 果蝇翅膀发育过程中的形态延展机制

4.1引言

4.2果蝇翅膀形态延展理论模型

4.3模拟结果

4.4实验对照与结果讨论

4.5本章小结

参考文献

第五章 肿瘤侵润的力学作用机制

5.1引言

5.2肿瘤侵润的力学理论模型

5.3模拟结果

5.4实验对照与结果讨论

5.5本章小结

参考文献

第六章 总结与展望

6.1主要结论

6.2创新点

6.3研究展望

参考文献

攻读博士学位期间发表的论文及参与的科研项目

致谢

答辩决议书