基于导电聚合物柔性MEMS微电极的瘫痪康复可植入人工神经系统研究

摘要

在世界各地每年都有大量递增的人群罹患由物理性损伤或器质性疾病而引发的脊髓损伤。作为中枢神经指令传递的重要通道，脊髓的损伤会直接导致患者身体广泛性的瘫痪。瘫痪患者们最直接和迫切的需求是通过安全和有效的方式快速地重建其运动功能。对于瘫痪康复治疗的主要思路为利用可植入人工神经系统替代受损的运动神经，重建运动神经系统。微机电系统技术（Micro-Electro-Mechanical Systems，MEMS）的快速发展加速了可植入人工神经系统微型化和多功能化研发的步伐。相较于其它技术，微机电系统技术的优势体现在尺寸小、重量轻、高可靠性、低功耗、低成本、功能性优越以及与生物技术和分子生物学的结合性。
　　尽管研究者们基于MEMS技术研制了多种多样的面向瘫痪康复可植入人工神经系统，然而该方面研究仍然存在着问题和不足，主要包括三个方面：
　　1、通过MEMS技术研制的各类可植入微电极的柔性化和多功能化程度不高，难以作为长期植入物与动态活体生物组织的固有特性相匹配而发挥多方面功能；
　　2、可植入人工神经系统的整体效能严重地受到性能较差的电极-组织接口的制约，有待于研制出新型的有效、稳定和安全的电极-组织接口；
　　3、作为运动瘫痪康复最直接和有效地方式，利用可植入人工神经系统通过电流脉冲直接刺激骨骼肌重建运动功能方面的研究较为不足。本文在国内外相关研究工作的基础上，主要研究了基于导电聚合物电极-组织接口改性的、以MEMS技术研制的多功能柔性MEMS微电极构成的、瘫痪康复可植入人工神经系统。论文的主要工作如下：
　　1、研制了两种新型的应用于可植入人工神经系统的多功能柔性MEMS微电极：包含流体给药功能的集成式柔性MEMS微电极和缠绕式柔性MEMS微电极。分别研究了两种微电极的制备方法和工艺参数，研制微电极的工艺重复率高且成本低。整体由柔性生物相容性材料构成的两种微电极适应于动态生物组织环境，其独特的三维空间电极点分布结构拥有比传统微电极显著增强的空间选择性。通过电化学沉积导电聚合物提高研制电极的电化学性能，包括电化学阻抗和电荷存储能力。测试和分析了研制电极的力学性能、稳定性和流阻特性。通过活体电生理实验研究了研制电极的实际在世界各地每年都有大量递增的人群罹患由物理性损伤或器质性疾病而引发的脊髓损伤。作为中枢神经指令传递的重要通道，脊髓的损伤会直接导致患者身体广泛性的瘫痪。瘫痪患者们最直接和迫切的需求是通过安全和有效的方式快速地重建其运动功能。对于瘫痪康复治疗的主要思路为利用可植入人工神经系统替代受损的运动神经，重建运动神经系统。微机电系统技术（Micro-Electro-Mechanical Systems，MEMS）的快速发展加速了可植入人工神经系统微型化和多功能化研发的步伐。相较于其它技术，微机电系统技术的优势体现在尺寸小、重量轻、高可靠性、低功耗、低成本、功能性优越以及与生物技术和分子生物学的结合性。
　　尽管研究者们基于MEMS技术研制了多种多样的面向瘫痪康复可植入人工神经系统，然而该方面研究仍然存在着问题和不足，主要包括三个方面：
　　1、通过MEMS技术研制的各类可植入微电极的柔性化和多功能化程度不高，难以作为长期植入物与动态活体生物组织的固有特性相匹配而发挥多方面功能；
　　2、可植入人工神经系统的整体效能严重地受到性能较差的电极-组织接口的制约，有待于研制出新型的有效、稳定和安全的电极-组织接口；
　　3、作为运动瘫痪康复最直接和有效地方式，利用可植入人工神经系统通过电流脉冲直接刺激骨骼肌重建运动功能方面的研究较为不足。本文在国内外相关研究工作的基础上，主要研究了基于导电聚合物电极-组织接口改性的、以MEMS技术研制的多功能柔性MEMS微电极构成的、瘫痪康复可植入人工神经系统。论文的主要工作如下：
　　1、研制了两种新型的应用于可植入人工神经系统的多功能柔性MEMS微电极：包含流体给药功能的集成式柔性MEMS微电极和缠绕式柔性MEMS微电极。分别研究了两种微电极的制备方法和工艺参数，研制微电极的工艺重复率高且成本低。整体由柔性生物相容性材料构成的两种微电极适应于动态生物组织环境，其独特的三维空间电极点分布结构拥有比传统微电极显著增强的空间选择性。通过电化学沉积导电聚合物提高研制电极的电化学性能，包括电化学阻抗和电荷存储能力。测试和分析了研制电极的力学性能、稳定性和流阻特性。通过活体电生理实验研究了研制电极的实际应用性能，包括功能性电刺激、记录肌电信号和通过流体通道给药。两种研制微电极均易通过简单的手术过程精确植入到目标生物组织位点，在电生理刺激和信号记录的同时能够以可控流体输送的方式进行生物化学调节。该方面研究为今后的包括运动瘫痪康复、深部脑区电刺激和组织器官功能监测与调节等多方面研究提供了崭新的思路和途径。
　　2、系统全面地研究了用于提高可植入人工神经系统性能的多种生物/非生物大分子分别掺杂形成的导电聚合物PEDOT复合电极-组织接口的多方面性能。研究了生物/非生物分子掺杂PEDOT电极-组织接口的合成工艺，并通过多种显微观测技术表征和研究了其表面形貌和特性。研究和分析了生物/非生物分子掺杂PEDOT电极-组织接口的电化学性能，包括：电化学阻抗谱、电荷存储能力和电荷注入限。分别通过大量重复循环伏安扫描和大量重复电流脉冲刺激研究和分析了六种PEDOT电极-组织接口的电化学和电刺激稳定性。通过表面细胞培养研究和分析了六种PEDOT电极-组织接口的生物相容性。对六种生物/非生物分子掺杂形成的导电聚合物复合电极-组织接口各方面性能的系统全面的对比研究为今后导电聚合物复合材料的发展与应用提供了研究依据。
　　3、研制了新型的用于提高可植入人工神经系统性能的氧化石墨烯掺杂导电聚合物PEDOT（PEDOT/GO）复合电极-组织接口。研究了PEDOT/GO复合电极-组织接口的合成方法，并分别通过扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）和原子力显微镜（AFM）研究了其形貌特性。由三维空间上相互交叠的单原子层氧化石墨烯与填充在其中的导电聚合物形成的独特复合结构大大提高了电极-组织接口的比表面积和电荷传输速率。通过X射线光电子能谱分析（XPS）、傅里叶红外光谱分析（FTIR）和紫外-可见光谱分析（UVI）表征分析了其材料结构特性。研究和分析了PEDOT/GO复合电极-组织接口的电化学性能，包括：电化学阻抗谱、电荷存储能力和电荷注入限。研究和分析了其电化学稳定性。通过测试细胞活性、细胞增殖和细胞粘附研究和分析了PEDOT/GO复合电极-组织接口的生物相容性。研制的新型PEDOT/GO复合电极-组织接口表面独特的山脊状形貌与优越的电化学特性和生物相容性使其能够广泛应用于可植入微系统、组织工程和可控药物释放等领域。
　　4、利用研制的可植入人工神经系统，通过活体电生理实验研究了大鼠腿部骨骼肌模型的面向瘫痪康复的多区域多参数电刺激响应特性。在研究和分析了骨骼肌的运动机制、生物电刺激的电化学过程和通过电极-组织接口的电荷注入过程的基础上，选取了有效和安全的电流脉冲电刺激模式。研究和建立了通过电流脉冲直接刺激骨骼肌的电刺激收缩力模型，并通过该模型拟合出骨骼肌的电刺激收缩力特性曲线。研究和分析了多区域电刺激效果、不同频率电刺激多区域肌肉响应特性和不同幅值电刺激多区域肌肉响应特性。进一步通过对不同幅值电刺激多区域肌肉响应特性的西格玛曲线拟合，总结得到了大鼠腿部胫骨前肌、腓肠肌、股直肌和股外侧肌的电流脉冲刺激收缩力募集曲线。通过对多块骨骼肌的多种响应特性的研究和总结，得到了利用可植入人工神经系统直接电刺激骨骼肌瘫痪康复的规律性结果。

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第一章 绪论

1.1 研究背景概述

1.2 瘫痪康复技术研究进展

1.3 柔性MEMS微电极技术研究进展

1.4 可植入导电聚合物电极-组织接口研究进展

1.5 本论文的研究意义和主要内容

第二章 瘫痪康复可植入人工神经系统相关理论研究

2.1 骨骼肌的运动机制

2.2 骨骼肌的电刺激收缩力模型

2.3 生物电刺激的电化学过程

2.4 电刺激过程中通过电极-组织接口的电荷注入

2.5 有效和安全的电刺激设计

2.6 本章小结

第三章 集成微流体给药通道的柔性MEMS微电极

3.1 集成式柔性MEMS微电极

3.2 缠绕式柔性MEMS微电极

3.3 本章小结

第四章 面向可植入人工神经的生物/非生物分子掺杂PEDOT电极-组织接口

4.1 生物/非生物分子掺杂PEDOT电极-组织接口的合成

4.2 生物/非生物分子掺杂PEDOT电极-组织接口的表面性质

4.3 生物/非生物分子掺杂PEDOT电极-组织接口的电化学性能

4.4 生物/非生物分子掺杂PEDOT电极-组织接口的稳定性

4.5 生物/非生物分子掺杂PEDOT电极-组织接口的细胞生物相容性

4.6 本章小结

第五章 面向可植入人工神经的氧化石墨烯掺杂PEDOT （PEDOT/GO）电极-组织接口

5.1 PEDOT/GO电极-组织接口的合成

5.2 PEDOT/GO电极-组织接口的表面性质

5.3 PEDOT/GO电极-组织接口的材料结构

5.4 PEDOT/GO电极-组织接口的电化学性能

5.5 PEDOT/GO电极-组织接口的稳定性

5.6 PEDOT/GO电极-组织接口的细胞生物相容性

5.7 本章小结

第六章 面向运动瘫痪恢复的骨骼肌电刺激研究

6.1 骨骼肌纤维动作电位激发产生的收缩力

6.2 面向瘫痪恢复的多区域多参数电刺激

6.3 本章小结

第七章 总结与展望

7.1 本论文的主要工作及结论

7.2 本文创新点小结

7.3 未来工作展望

参考文献

致谢

攻读博士学位期间已发表或录用的论文与专利

声明

答辩决议书