利培酮联合重复经颅磁刺激治疗首发精神分裂症疗效及白质完整性的研究

摘要

研究目的：精神分裂症是一种慢性进行性疾病，发病后常出现感知觉、思维、情感、意志行为的异常。此病复发率、致残率高。目前治疗以药物为主，而药物治疗起效较慢，急性期症状控制一般需要8-12周，且只有60％-70％患者经药物治疗有效，严重影响患者预后及社会功能。而且，早期精神症状如果得不到控制，会造成患者持续性、慢性病程或治疗难度加大。因此，在药物治疗的基础上，寻找一种新的治疗方法，早期并且能在短时间内尽快控制精神症状对精神分裂症的治疗至关重要。
　　 重复经颅磁刺激(rTMS)是一种新兴的物理治疗手段，具有无创、安全等特点，目前FDA已经批准其用于抑郁症的治疗。它可以明显改善抑郁症患者的情绪状态，并能阻止或改善抑郁症患者脑部微细结构的损害。而且，近年来有研究支持rTMS治疗精神分裂症等其他精神疾病的疗效。但是，在疾病早期联合rTMS治疗，是否会增加抗精神病药治疗效果，以快速缓解精神症状，其作用机制如何，目前尚不明确。关于精神分裂症患者的脑影像学研究发现精神分裂症患者白质连结及完整性存在异常，药物治疗可能通过对白质连结及其完整性产生影响而减轻精神病性症状。本研究旨在观察rTMS对首发精神分裂症药物治疗的增效作用及安全性，并通过磁共振弥散张量成像检测患者脑白质微细结构(如白质完整性，白质连结功能)的变化，以观察rTMS干预对首发精神分裂症白质微细结构的影响。
　　 方法：本研究分两部分，试验一主要是验证rTMS对首发精神分裂症药物治疗的增效作用及安全性，试验二通过磁共振弥散张量成像检测rTMS治疗对首发精神分裂症患者脑白质完整性的影响。
　　 试验一：共收集60名首发、未曾服用过抗精神病药治疗的精神分裂症患者，随机分为研究组和对照组，每组30人，两组分别在口服利培酮基础上给予rTMS真刺激和rTMS假刺激干预。利培酮起始剂量为1mg/日，一周内逐渐加量至目标剂量4-6mg/日。rTMS治疗采用1Hz的低频磁刺激，作用部位为左侧颞项叶，运动阈值为100％MT。rTMS干预每天1次，每周5天，选择工作同进行(连续干预4周，共20次)。分别于治疗基线、1周、2周、4周应用PANSS量表、CGI量表及TESS量表评估两组患者的疗效及不良反应。
　　 试验二：对试验一的患者在治疗前及治疗第6周末分别进行头颅MRI扫描，磁共振仪采用德国西门子3.0T超导磁共振扫描仪，采用DTIStudio软件对原始图像文件进行分析，以FA值为白质完整性的观测指标。比较2组患者治疗前后FA值的变化，并将其与患者的疗效进行相关性分析，观察症状改善与脑白质细微结构变化的关系。本试验共完成患者26名，其中研究组14名，对照组12名。
　　 结果：
　　 1、利培酮联合rTMS治疗首发精神分裂症疗效及安全性的研究
　　 研究组和对照组PANSS总分及各因子分在治疗1周、2周及4周均显著下降(P<0.01)；研究组的有效率在治疗2周时即高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)，而两组有效率在4周时差异则没有统计学意义(P=0.127)；研究组阳性症状因子评分在治疗2周时即显著低于对照组(P<0.05)，在4周时差异仍然具有统计学显著性(P<0.01)。研究组和对照组在治疗中均无严重不良反应发生，两组不良反应差异无统计学意义。
　　 2、rTMS干预对首发精神分裂症患者白质完整性影响的研究
　　 研究组和对照组右额叶FA值在治疗6周末均较治疗前明显下降(P<0.01)：对照组左额叶FA值较治疗前明显下降(P<0.05)，而实验组治疗前后差异不具有统计学意义(P>0.05)；实验组左、右海马FA值均较治疗前升高(P<0.05或P<0.01)，而对照组升高幅度无统计学意义(P>0.05)；对照组左侧扣带回前部及后部FA值均较治疗前有下降趋势(P<0.01)，而实验组治疗前后FA值变化不明显(P>0.05)；颞叶、胼胝体、右侧扣带回治疗前后FA值无明显变化(P>0.05)。
　　 治疗6周末，研究组左侧扣带回前部FA值降低程度小于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；经6周治疗，左侧扣带回后部FA值在实验组升高，而对照组降低，差异具有统计学意义(P<0.01)。
　　 研究组和对照组PANSS总分及各因子分在治疗1周、2周、4周及6周均显著下降(P<0.01)；研究组总分在治疗2周、4周、6周高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；研究组阳性因子分在治疗1周时即低于对照组，差异具有统计意义(P<0.05)；治疗6周时，研究组阴性因子分低于对照组(P<0.05)。研究组和对照组在治疗中均无严重不良反应发生，两组不良反应差异无统计学意义。
　　 实验组右侧海马FA减分与阳性分子减分具有中度相关性(r=0.554，P=0.04)，与总分减分及阴性因子减分无显著相关(P>0.05)。其余各脑区FA值减分与PANSS总分减分、阳性因子减分及阴性因子减分相关性不强(P>0.05)。
　　 结论：
　　 1、rTMS能增强利培酮治疗首发精神分裂症的疗效，且具有较好的安全性；
　　 2、首发精神分裂症治疗早期额叶白质呈现出持续性损害，而颞叶、胼胝体随着治疗的进行白质无明显变化，海马随着治疗的进行损害有好转迹象。rTMS能延缓或阻止首发精神分裂症患者左侧扣带回前部及左侧扣带回后部白质完整性的损害。