生物小分子钒配合物的合成、表征及抗糖尿病活性研究

摘要

糖尿病是目前威胁人类健康的三大疾病(包括癌症,心血管疾病)之一。钒化合物具有改善糖尿病人的身体状况和模拟胰岛素的生理功能,是一类具有良好应用前景的糖尿病治疗药物。目前已进行合成和生物活性研究的钒化合物可以归为两类:一是简单的无机钒化合物,比如钒酸钠、硫酸氧钒等；二是钒有机配合物。根据配体的种类和配位方式的不同,后者又可分为氧钒配合物、过氧钒配合物和羟胺氧钒配合物等。因为无机钒化合物的生物相容性问题,人们的研究兴趣又完全转向了钒有机配合物。自1992年第一个钒配合物双麦芽酚氧钒(BMOV)用于胰岛素活性研究以来,含各种配体的钒有机配合物的合成与生物活性的研究已成为钒类胰岛素模拟物研究的主体,其中羟胺氧钒配合物是一类新型的钒类胰岛素模拟化合物。钒有机配合物的胰岛素活性引起了包括生物、化学和医药等众多研究领域的关注,成为目前生物无机化学研究的热点课题之一。
　　 本论文选择氨基酸、生物小分子羧酸和氨基葡萄糖作为第二配体,羟胺氧钒作为主体合成了两类(氧钒和羟胺氧钒)计11种钒配合物,除基本理化表征外,还进行了PTP1B酶抑制活性的筛选研究。具体研究工作主要分为以下几个部分:
　　 1.氨基酸羟胺氧钒配合物的制备表征及性能研究。
　　 以缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、组氨酸和邻氨基苯甲酸为配体,在水溶液和中性pH值条件下合成了5种羟胺氧钒配合物,其中3种配合物得到了适于X-射线单晶衍射的晶体。利用元素分析、红外光谱、紫外-可见光谱实验和X-射线光电子能谱研究了这些配合物的组成、分子结构和电子结构；利用X-射线单晶衍射和X-射线粉末衍射实验研究了它们的晶体结构和产品纯度；通过热分析、循环伏安实验和分光光度技术探讨了这些配合物的固体热分解性质、电化学反应活性和生理缓溶液中稳定性等问题。同时我们对所制备的配合物在正辛醇.生理缓冲溶液两相溶剂体系中分配特性和对PTP1B酶模型的筛选进行了研究,分析考察了本系列配合物在模拟生物体系内的脂溶性和对PTP1B酶的抑制活性。
　　 经X-射线单晶衍射结构解析结果证明,本系列配合物的晶体都是以分离的基本单元结构构成,单元结构之间以氢键或范德华力连接起来形成整体的晶格结构,同时不同的配体分子对配合物晶体中的氢键类型有一定影响。活性实验表明,氨基酸分子烷基支链的大小对其配合物的PTP1B酶抑制活性的影响有一定的规律性,这个初步的结论为进一步研究和建立本系列配合物作为胰岛素模拟物的构效关系奠定了基础。
　　 2.羧酸羟胺氧钒配合物的制备表征及性能研究。
　　 本系列配合物的配体包括草酸和丙二酸两种生物相关的小分子,在调变抗衡离子分别为NH+4、K+、Na+和Cs+的条件下,合成了5种羟胺氧钒配合物。与氨基酸羟胺氧钒配合物一样,我们对本系列配合物的组成、分子结构、电子结构和晶体结构,热稳定性、生理缓冲溶液中的稳定性、配合物水溶液的电化学性质、脂溶性和对PTP1B酶的抑制活性等性能进行了研究。
　　 X-射线单晶衍射实验和结构解析发现,不同配体和抗衡离子很大程度上影响着配合物分子中配体的配位方式和配合物的晶体结构。草酸和丙二酸是配位能力强兼配位方式灵活的小分子配体,在本系列配合物中表现出多样的成键方式。草酸羟胺钒钾(铯)是一对异质同构体,它们新颖的三维网络结构不仅在晶体学上丰富了草酸的配位方式,同时对配合物的活性也会产生一定影响。丙二酸羟胺钒钾(钠)的晶体结构表明,抗衡离子影响着配合物的结构,对配合物的活性可能也有一定的影响。最有意义的是我们发现有机羧酸羟胺氧钒配合物是一类对PTP1B酶抑制活性比氨基酸羟胺氧钒更强的化合物,而且它们的水溶性也较好,更有希望成为研究糖尿病治疗药物的先导化合物。
　　 3.D-氨基葡萄糖氧钒的制备表征及性能研究。
　　 这是本论文合成的一个以葡萄糖衍生物为配体的氧钒配合物。与上述研究内容一样,我们对该配合物的组成、结构和各种性能进行了一系列的表征和研究。得到了一些有价值的结论。并且活性实验结果表明,该配合物对PTP1B酶具有一定的抑制活性,是一类很有希望的新型的胰岛素模拟物,也有希望成为研究糖尿病治疗药物的先导化合物。

目录

文摘

英文文摘

博士学位论文答辩委员会成员名单

第一章 绪论

1.1 钒的基础化学

1.2 钒化合物生物活性研究进展

1.2.1 自然界中钒的存在及钒酶

1.2.2 糖尿病胰岛素钒

1.3 钒化合物的胰岛素模拟物性质和降血糖活性研究进展

1.3.1 吡啶甲酸氧钒(Ⅳ)

1.3.2 吡喃酮氧钒(Ⅳ)化合物

1.3.3 乙酰丙酮及其衍生物氧钒(Ⅳ)配合物

1.3.4 吡啶酮及其衍生物氧钒(Ⅳ)配合物

1.3.5 含硫配体氧钒(Ⅳ)配合物

1.3.6 降血糖约物分子氧钒()配合物

1.3.7 氨基酸及其衍生物氧钒(Ⅳ)配合物

1.3.8 过氧钒(Ⅴ)和羟胺钒(Ⅴ)类配合物

1.3.9 钒类胰岛素模拟物的生物转化研究

1.3.10钒类胰岛素模拟物活性作用机理研究

1.4 本论文研究思路与研究内容

参考文献

第二章 二元羧酸羟胺钒(Ⅳ)的合成与表征

2.0 前言

2.1 实验部分

2.1.1 实验试剂

2.1.2 配合物合成与组成分析

2.1.3 测试仪器

2.2 结果与讨论

2.2.1 合成与基本表征

2.2.2 配合物单晶结构测定与分析

2.2.3 X*射线粉末衍射分析(XRD)

2.2.4 X-射线光电子能谱(XPS)

2.2.5 配合物的稳定性分析

2.2.6 配合物水溶液的电化学性质

参考文献

第三章 氨基酸羟胺钒的合成与表征

3.0 前言

3.1 实验部分

3.1.1 实验试剂

3.1.2 配合物合成与组成分析

3.1.3 测试仪器

3.2 结果与讨论

3.2.1 合成与基本表征

3.2.2 配合物单品结构测定与分析

3.2.3 配合物分子结构推测

3.2.4 X-射线粉末衍射分析(XRD)

3.2.5 X-射线光电子能谱(XPS)

3.2.6 配合物热稳定性

3.2.7 配合物水溶液电化学性质

参考文献

第四章 氨基葡萄糖氧钒的合成与表征

4.0 前言

4.1 实验部分

4.1.1 实验试剂

4.1.2 配合物合成与组成分析

4.1.3 测试仪器

4.2 结果与讨论

4.2.1 合成

4.2.2 基本表征

4.2.3 结构推测

4.2.4 配合物稳定性分析

参考文献

第五章 羟胺钒系列配合物抗糖尿病活性实验研究与讨论

5.1 配合物PTP1B酶筛选模型活性

5.1.1 酶的基本概念

5.1.2 蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)

5.1.3 已报道的代表性小分子PTP1B酶抑制剂

5.1.4 PTP1B酶筛选模型建立

5.1.5 样晶筛选结果与分析

5.2 配合物分配系数

5.2.1 实验部分

5.3 羟胺钒配合物抗糖尿病活性与其结构性质关系初步探讨

参考文献

附录

致谢