加替沙星药效学及其药物相互作用的体外研究

摘要

目的:加替沙星(Gatifloxacin)是由日本首先开发的新型氟喹诺酮类抗菌药物(Fluoroquinolones,FQNs),目前中国也相继研发上市.该课题通过研究加替沙星及其与头孢美唑联合应用对大肠埃希菌(Escherichia coli,E.coli)的抗菌活性、联合药敏、杀菌曲线、抗生素后效应及其产生机制,深入探讨加替沙星与头孢美唑联合应用对E.coli的药效动力学特点:通过加替沙星对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶活性的研究,进一步探讨加替沙星与其他药物之间潜在的相互作用,为临应酬合理用药提供理论依据.方法:采用琼脂平板二倍稀释法测定最低抑菌浓度,比较研究了加替沙星与其他3种氟喹诺酮类抗菌药物及5种β-内酰类抗菌药物对临床分离的78株E.coli的体外抗菌活性;采用联合药敏实验,应用微量肉汤稀释法测定加替沙星和环丙沙星分别与头孢唑以不同浓度组合对26株临床分离的E.coli的最低抑菌浓度,并计算部分抑菌浓度指数;采用菌落计数法对加替沙星、头孢美唑对E.coli的杀菌效应进行比较性研究,并采用棋盘法设计,应用菌落计数法测定加替沙星与头孢美唑分别以为0、1/4、1/2MIC进行两两联合对E.coli进行杀菌曲线实验;应用菌落计数法测定加替沙星与头孢美唑联合对E.coli的抗生素后效应(postantibioticeffects,PAE);应用先进的原子力显微镜技术进行了细致的形态学观察;联合应用流式细胞仪和荧光探针技术,进一步研究了PAE期间加替沙星对E.coli的菌体大小、核酸含量、膜通透性、膜电位一系列理化特性以探讨加替沙星产生PAE的机理;实验应用经加替沙星处理的雄性Wistar大鼠,采用差速离心法提取肝微粒体,应用紫外分光光度计及荧光分光光度计测定酶活性.结论;加替沙星对E.coli具有较高的耐药率,与头孢美唑联合可增强抗菌活性.加替沙星具有较长的PAE,与头孢美唑联合PAE有相加性.加替沙星和头孢美唑PAE期间E.coli的理化特性均有显著变化,菌体增大呈丝状体,胞内核酸含量增高,加替沙星对E.coli膜电位和膜通透性无明显影响,头孢美唑对E.coli膜电位和膜通透性有明显影响.两药联合应用对E.coli膜电位和膜通透性有相加性.加替沙星在经肝微粒体P450酶代谢中与其他药物潜在的相互作用较小,这时临床用药有一定的指导作用.

目录

英文缩写词表

Abstract

前言

第一部分加替沙星与头孢美唑联合应用体外药效学研究

第一节加替沙星与其他抗菌药物对E.coli体外抗菌活性研究

1材料与方法

2结果

3讨论

第二节加替沙星或环丙沙星联合头孢美唑对E.coli抗菌活性比较

1材料与方法

2结果

3讨论

第三节加替沙星与头孢美唑联合应用对E.coli的体外杀菌曲线研究

1实验材料

2实验方法

3结果

4讨论

第二部分 加替沙星与头孢美唑联合抗生素后效应及其机制探讨

第一节加替沙星与头孢美唑联用对E.coli联合抗生素后效应研究

第二节加替沙星与头孢美唑联合抗生素后效应期间形态学研究

第三节加替沙星与头孢美唑联合PAE期间E.coli菌体大小与核酸含量研究

第四节加替沙星与头孢美唑联合PAE期间细菌膜通性与膜电位研究

第三部分加替沙星对大鼠肝细胞色素P450酶系的影响

1实验材料

2实验方法

3结果

4讨论

结论

参考文献

综述 氟喹诺酮类药物与其他药物的相互作用

论著 9种抗菌药物对大肠埃希菌抗菌活性研究

致谢

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