转化生长因子βⅡ型受体—IgG Fc嵌合蛋白基因治疗改善环孢霉素A肾毒性

摘要

本文研究转化生长因子βⅡ型受体-IgGFc嵌合蛋白的基因治疗改善环孢霉素A的肾脏毒性。转化生长因子β(TGF-β)在环孢霉素A(CsA)所致肾脏毒性的发病过程中可能发挥重要作用。本研究旨在探讨TGFβRⅡ/IgGFc基因转染对小鼠CsA肾毒性的作用。 方法：雌性ICR小鼠予低钠饮食，CsA用药组每日皮下注射CsA25mg/Kg。在给药的第1天和第7天，对照组在布比卡因预处理的胫骨肌处注射50ug质粒CAGGS-β半乳糖苷酶(lacZ)(pCAGGS-βgalactosidase(lacZ))，治疗组注射等量质粒CAGGS-TGFβRⅡ/IgGFc(pCAGGS-TGFβRⅡ/IgGFc)，均联合电穿孔，在CsA给药两周或三周后处死。肾组织中TGFβ1mRNA水平用Northernblot测定，肾组织和血浆中TGFβ1蛋白水平由免疫组化和ELISA法测得。利用石蜡切片PAS和Masson’strichrom染色半定量评分评估肾小管损害和肾间质纤维化程度，免疫组化方法检测小管间质F4/80阳性的巨噬细胞的表达。 结果：CsA给药2周后，对照组血浆和肾脏TGFβ1表达最高，然后降至基线水平。而TGFβ1的mRNA水平直到给药三周仍持续增高。TGFβRⅡ/IgGFc干预组，2周时血浆TGFβ1水平与不用药的低钠饮食对照组相仿，肾组织TGFβ1表达较CsA对照组降低50％(P＜0.01)，对小管间质病变有保护作用(P＜0.01)。第三周时，干预组的肾脏mRNA水平和蛋白水平较对照组没有明显改变，但小管间质病变持续减轻，呈现肾脏保护作用。 结论：TGFβRⅡ/IgGFc基因转染有效抑制了CsA引起的小管间质病变。第三周尽管肾脏mRNA水平和蛋白水平与对照组比无明显改变，但小管间质病变仍持续缓解。表明早期对TGFβ1的干预治疗对延缓CsA肾毒性进展有重要作用。

目录

第一部分转化生长因子βⅡ型受体—IgGFc嵌合蛋白的基因治疗改善环孢霉素A的肾脏毒性

引言

材料和方法

结果

讨论

结论

彩色图片

参考文献

第二部分内皮素受体阻断剂对糖尿病高血压大鼠的肾脏保护作用及其可能机制

前言

材料和方法

结果

讨论

结论

彩色图片（一）

彩色图片（二）

参考文献

不足和进一步研究方向

致谢

附录综述：

第一部分：环孢霉素肾毒性的发病机理

第二部分 P21、P27在肾脏疾病中的可能作用

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