抗血管生成治疗实体肿瘤中微环境对血管生成影响

摘要

近30多年来,实体肿瘤抗血管生成疗法在实验、临床研究进展迅速,然而数值模拟研究相对于临床实验研究而言发展相对缓慢。连续一离散耦合模型可以很直观地模拟出肿瘤内外复杂的新生毛细血管网络,为后继的血液灌注及药物输运研究提供了基础,但此类模型中对肿瘤微环境的考虑较为简化。肿瘤内外的微环境作为肿瘤生理病理上的重要特征之一,与肿瘤新生血管构成有着密不可分的关系,影响着肿瘤血管生成的每个步骤和阶段。因此,研究肿瘤内外各种微环境在抗血管生成治疗中的作用,为肿瘤治疗提供理论指导是十分必要的。本文工作是国家自然科学基金项目“抗血管生成治疗实体肿瘤的血液灌注,物质输运,肿瘤细胞生长抑制的生物力学研究(10772751)”的一部分,从生物力学角度研究实体肿瘤抗血管生成治疗中,肿瘤内外的微环境对血管生成的影响。
　　 本文采用连续一离散方法,建立微环境作用下实体肿瘤的抗血管生成数值模型,分析基质力学环境和缺氧微环境在抗血管生成治疗中的影响,为抗血管生成的临床实验研究从理论上提供研究平台。
　　 本文的工作有两部分:
　　 1.抗血管生成治疗中基质力学微环境对血管生成的影响
　　 考虑内皮细胞EC(EndothelialCells)和细胞外基质ECM(ExtracellularMatrix)两相,将ECM设为线性粘弹性体。内皮细胞从宿主母管向肿瘤迁移形成新生血管的过程中,主要为扩散运动、随基质ECM位移的对流运动、血管内皮生成因子VEGF(VascularEndothelialGrowthFactor)诱导的趋化运动和纤维连接蛋白FN(Fibronectin)诱导的趋触运动。ECM位移由内皮细胞牵引力、ECM粘弹性力及外力构成的平衡方程得出。基于这一力学模型数值研究抗血管生成因子血管抑素AS(Angiostatin)及抗血管生成药物内皮抑素ES(Endostatin)作用下肿瘤内外的微血管网生成过程。
　　 2.抗血管生成治疗中缺氧微环境对血管生成的影响
　　 缺氧微环境诱使缺氧诱导因子HIF-1(Hypoxia-indueedFactor-1)分泌,从而促进血管内皮细胞生长因子VEGF表达上调,使得肿瘤新生血管密度增加,对抗血管生成治疗产生影响。在数学模型中引入氧扩散方程及HIF-1守恒方程,根据实验设定局部HIF-1浓度与VEGF生成的关系,以此影响内皮细胞运动过程中的趋化性运动,从而最终影响新生血管的网络构型。
　　 结果表明:
　　 1.抗血管生成药物内皮抑素Endostatin和抗血管生成因子血管抑素Angiostatin耦合作用时,可明显降低肿瘤组织内的微血管密度,对肿瘤快速生长起到一定的抑制作用;
　　 2.考虑力学环境影响的模型在一定程度上可以产生符合生理真实的肿瘤内外毛细血管网络;
　　 3.缺氧微环境可以进一步诱使VEGF的产生,对肿瘤血管生成有着明显促进作用。因此可设计以缺氧诱导因子HIF-1激活VEGF通路中的信号蛋白为靶标的抗血管生成药物,来阻碍HIF-1对VEGF的上调作用,在抗血管生成治疗时联合运用抑制肿瘤新生血管的生长。
　　 本文工作特色:
　　 1.迄今为止,抗血管生成治疗实体肿瘤中微环境对血管生成影响数值模拟研究鲜见报导。本文利用连续一离散方法,分别建立了基质力学微环境和缺氧微环境作用下实体肿瘤的抗血管生成数值模型,分析了微环境在抗血管生成治疗中的作用,为抗血管生成的临床实验研究提供了理论模型。
　　 2.鉴于缺氧微环境对抗血管生成的影响,提出一种理论上的靶向治疗策略,并进行了探索性的数值模拟实验分析,为抗血管生成治疗的临床实验研究和药物研发提供了一定的参考信息。