肝内胆管细胞癌微侵袭灶的病理及相关临床因素分析及其用于临床靶区确定的意义

摘要

目的:研究肝内胆管细胞癌微侵袭灶的病理和相关临床因素,探讨其应用于放疗靶区(GTV到CTV)确定的潜在价值。
　　 方法:收集2004年1月～2008年7月在上海中山医院行手术切除的肝内胆管细胞癌(IHC)患者,要求符合下列条件:术后病理证实为肝内胆管细胞癌(排除混合性肝细胞胆管细胞癌),肿瘤切缘大于1cm,肝内单发病灶,术前未接受针对肝内原发灶的治疗(放疗、介入、射频等),术前影像学检查及术中探查均未发现原发肿瘤周边有子灶。收集患者病理及相关临床资料,包括肿瘤最大径、边界是否清晰、肝硬化程度、TNM临床分期、肿瘤病理分级、血清CA199、CEA、AFP等肿瘤标志物指标、HbsAg、静脉血中血小板计数、血清TB、ALT、AST、ALP、γ-GT等生化指标。通过外科医生的手术记录,了解手术标本的大体形态与特征;通过阅读病理切片,了解微侵袭灶的相关病理因素;并在显微镜下测量肝内胆管细胞癌微侵袭灶到肿瘤边界的距离。通过研究影像学资料与手术标本的大小关系,前瞻性研究2009年2月原发性肝癌患者的手术标本和病理切片的大小关系,计算出病理切片与影像学的大小的关系,探讨影像学资料上确定微侵袭灶的方法和意义。对于所有患者均行定期随访,数据利用SPSS15.0软件进行分析。结果:100例IHC手术切除标本中,65例(65.0％)显微镜下有微侵袭灶。肿瘤微侵袭灶距原发灶的距离最远为8mm,范围为0.4-8mm,平均(2.69±0.24)mm。显微镜下微侵袭灶扩散的最远距离包含95％、99％和100％的病例分别为5.5mm、7.5mm和8.0mm。
　　 肿瘤边界是否清晰、TNM分期、肿瘤病理分级、血清中CA199水平、血清中ALT、AST、γ-GT及ALP水平与有无微侵袭灶有关,其差别有统计学意义。通过对肿瘤边界情况、血清中CAl99值、血清中ALT、AST、γ-GT及ALP水平这六项简单的临床指标评分,将肿瘤边界清晰,CA199≤37U/mL,ALT≤75U/L,AST≤75U/L,ALP≤150 U/L,γ-GT≤200U/L评为0分,反之评为1分。总评分等于肿瘤边界情况+CA199+(ALT+AST)/2+(ALP+γ-GT)/2。评分介于0-1.5分者,镜下自肿瘤边界外扩4mm即能达到96.4％的准确性,评分＞1.5分者,外扩4mm准确性仅为78.0％,而外扩6.5mm即能达到95.1％的准确性。
　　 在100例患者中,22例有CT影像学资料,24例有MRI资料,将肿瘤边界、大小与CT或MRI上的表现相验证,未行手术的肝癌患者放疗时亦可在这六项指标的评分指导下确定GTV到CTV的外扩距离。影像学(CT和MRI)的边界是否清晰与手术观察的符合率分别为63.8％和75％。病理标本大小与CT和MRI大小的平均比为(89±4.2)％和(90±3.2)％。切片大小与病理标本大小的平均比为(90.1±3.61)％,故从影像学到病理切片的平均皱缩率为80％。故对于评分介于0-1.5分者,在CT或者MRI上,GTV外扩5mm可达到96％以上的准确率;对于评分大于1.5分者,影像学上需外扩8mm可包含95.1％的病例。我们推荐Ihc病例在CT或者MRI上外扩7mm、9.5mm、10mm可达到95％、99％、100％的准确率。
　　 有微侵袭灶的IHC患者其术后总的复发率为44.6％(29/65),无侵袭灶的IHC患者术后复发率为40.0％(14/35),两组复发率无显著差别(p=0.678),但无微侵袭和有微侵袭的平均肝内复发时间分别为(980.6±126.3)天和(502.1±61.5)天,无肝内复发中位生存期分别为965天和374天,其无肝内复发生存情况有显著性差异,p=0.038。有微侵袭灶患者的生存情况明显差于无微侵袭灶者,其2年和3年的生存率分别为21.4％比54.1％、11.9％比45.8％,p＜0.001。Kaplan-meier单因素生存分析得出,有血吸虫、胆道结石等慢性肝病史,术前总胆红素高于正常值、血清中ALT、AST、γ-GT及ALP水平高于正常值,血清中CAl99阳性(＞37U/mL),肿瘤最大径大于3cm,淋巴结转移、肿瘤病理分级高、镜下有微侵袭灶、术后无辅助治疗,TNM分期高为预后不良的因素。评分高者(＞1.5分)无肝内复发生存和总的生存情况差于评分低者。COX多因素危险模型中,肝内有微侵袭灶、淋巴结转移、有血吸虫及胆道结石等慢性肝病史、术前有黄疸、及血清CA199高于正常值(CA199＞37U/mL)为肝内胆管细胞癌的独立不良预后因素。
　　 结论:65例(65.0％)显微镜下有微侵袭灶。显微镜下微侵袭灶扩散的最远距离包含95％、99％和100％的病例分别为5.5mm、7.5mm和8.0mm。CT或MRI大小到病理切片的平均皱缩率为80％。推荐IHC患者在CT或者MRI上自肿瘤边界外扩7mm、9.5mm、10mm可达到95％、99％、100％的准确率。
　　 肝内胆管细胞癌的微侵袭灶的情况与肿瘤边界情况、肿瘤病理分级、TNM分期、血清中CA199值、血清中ALT、AST、γ-GT及ALP水平有关。通过对血清中ALT、AST、γ-GT及ALP、CA199水平、肿瘤边界情况六项简单的临床指标评分,可以简单地判断微侵袭的范围,并应用于放疗靶区外扩范围的确定,达到精确放疗的目的。对评分介于0-1.5分者,GTV到CTV自CT或者MRI边界需外扩5mm;而评分大于1.5分者,建议GTV到CTV外扩8mm比较合理。
　　 肝内胆管细胞癌患者的预后及无肝内复发生存期与有无微侵袭灶有明显相关性。有微侵袭灶者无肝内复发生存期明显短于无微侵袭灶者。单多因素分析均提示,镜下有微侵袭灶是IHC患者生存的不良预后因素。评分亦可作为肝内复发和生存的重要预测指标。