非酒精性脂肪性肝病与代谢综合征的定量诊断和血清学相关指标研究

摘要

第一部分：
　　 研究背景：
　　 精确定量肝脏脂肪含量对深入探索肝脏脂肪沉积在多种代谢性疾病发病机制中的地位有着重要意义。本研究旨在利用计算机辅助测定肝脏超声图像上的肝肾回声比值和肝脏回声衰减系数，并通过这两项定量指标建立一种简便实用的超声定量肝脏脂肪含量方法。
　　 研究方法：
　　 本研究入组来自中山医院体检中心的127名受试者，在同一天接受问卷调查、体格参数测量、血生化检测、腹部超声检查和质子磁共振波谱(1H-MRS)肝脏脂肪含量测定。利用计算机辅助图像分析软件在超声图像上测定肝肾回身比值和肝脏回声衰减系数，并通过3D腹部标准化模块对超声定量参数进行标准化。
　　 结果：
　　 1.研究共入组男性受试者71人，女性受试者56人，磁共振测定肝脏脂肪含量从3.0％到70.9％(平均20.2％)；标准化超声肝肾回声比值和肝脏回声衰减系数随肝内脂肪含量增加而显著增加(P＜0.001)。
　　 2.Pearson线性相关分析显示标准化超声肝肾回声比值和肝脏回声衰减系数与1H-MRS测定肝脏脂肪含量呈高度线性正相关(r=0.884，P＜0.001和r=0.711.P＜0.001)。
　　 3.多元线性回归分析显示在年龄、性别、体重、腰围、BMI等形体参数和超声定量指标中，标准化超声肝肾回声比值对实际肝脏脂肪含量有最高预测效力，可单独估计肝脏脂肪含量，其可解释变异量为78％(P＜0.001)。在此基础上联合应用标准化超声肝肾回声比值和肝脏回声衰减系数可提高估计肝脏脂肪含量的准确性(可解释变异量79.8％，P＜0.001)。其预测公式为：肝脏脂肪含量(％)=62.592×标化超声肝肾回声比值+168.076×标化超声肝脏衰减系数-27.863。
　　 4.以1H-MRS测定肝脏脂肪含量≥5.56％作为诊断脂肪肝的“金标准”，ROC曲线分析示超声定量方法测定肝脏脂肪含量诊断脂肪肝的最佳切点是9.15％。利用这一切点，定性诊断脂肪肝的灵敏度95.1％，特异度100％，优于同一批受试者普通超声诊断结果(灵敏度82.5％，特异度83.3％)。尤其对伴轻度脂肪肝的患者，超声定量方法的诊断效力显著优于普通超声方法，其灵敏度82.6％vs47.8％，特异度100％vs83.3％。
　　 5.超声定量指标的测定有很好的可重复性，不同操作者利用超声定量方法测定同一受试者的肝脏脂肪含量，其差值有91.3％在±5％误差范围内，不同超声仪器上重复测定同一受试者的肝脏脂肪含量，其差值有69.2％在5％误差范围内。
　　 6.相关性分析显示在校正年龄、性别、BMI后，超声定量方法测定的肝脏脂肪含量与腰围、ALT、AST、血甘油三酯、高密度脂蛋白、Apo-E、血糖呈显著线性相关(P＜0.05)。
　　 结论：超声定量肝脏脂肪含量方法操作简便、成本低廉、灵敏度高，且能较准确地反映肝脏脂肪含量，特别适合于大规模人群的脂肪肝流行病学定量研究，为临床上早期发现轻度肝脏脂肪样变，随访和评估脂肪肝个体治疗效果提供了一种简易有效的辅助诊断工具。
　　 第二部分：
　　 研究背景及目的：
　　 非酒精性脂肪性肝病是代谢综合征在肝脏的临床表现。研究表明代谢综合征患者往往伴有肝酶的升高。然而，目前临床上使用的肝酶正常值范围，无法早期识别代谢综合征和非酒精性脂肪性肝病的患者。本研究旨在探索正常范围内肝酶升高与代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病的关系。
　　 研究方法：
　　 本研究入组来自中山医院体检中心和上海长风社区卫生中心的1503例体检受试者，其年龄跨度在18至95岁之间。每位受试者均详细采集病史、用药史、家族史、生活史，测量形体参数并留血样行血生化指标检测。其中237例受试者(男125例)还接受质子磁共振波谱([1H]-MRS)肝脏脂肪含量测定。
　　 研究结果：
　　 1.研究共入组634名男性受试者和869名女性受试者，其中222名男性受试者(35.0％)和215名女性受试者(24.7％)患有代谢综合征。肝酶指标的中位数及四分位区间在男性受试者为：ALT22(15-37)U/L，谷草转氨酶(AST)22(18-27)和GGT30(21-45)U/L；而在女性其肝酶指标中位数分别为：ALT16(12-25)U/L，AST20(17-25)U/L，GGT22(16-32)U/L。
　　 2.Spearman偏相关分析显示校正年龄、BMI、吸烟及饮酒史后，肝酶(尤其是谷丙转氨酶ALT和谷氨酰转肽酶GGT)几乎与代谢综合征的各组分均显著相关(P＜0.05)。
　　 3.Logistic回归分析显示代谢综合征的患病风险与血清ALT、AST、GGT间存在剂量-反应关系。在校正年龄、BMI、吸烟和饮酒史后，以肝酶的第一个五分位作为参照，受试者患代谢综合征的相对危险度在ALT和GGT的第三个五分位开始显著上升(P＜0.001)，AST第五分位的代谢综合征相对危险度在女性受试者也有显著升高(p=0.001)，但在男性无明显变化。
　　 4.ROC曲线分析提示利用ALT、AST和GGT诊断代谢综合征的最佳切点在男性受试者分别为26U/L、25U/L和29U/L，而在女性受试者分别为20U/L，23U/L和21U/L。
　　 5.与传统肝酶正常值比较，新的下调的肝酶正常切点可多筛检出30％的代谢综合征患者，并且该切点诊断代谢综合征的特异度也可保持在70％左右。
　　 6.以[1H]-MRS测定肝脏脂肪含量大于等于5.56％为诊断NAFLD的“金标准”。可以发现新的肝酶切点诊断NAFLD的灵敏度较传统的肝酶正常值上限成倍提高，并且诊断的特异度(78％-90.2％)和阳性预测值(93.7％-96.9％)均比较理想。
　　 结论：
　　 研究表明在排除其他肝脏疾病的情况下，正常范围内的肝酶轻微上升可能早期提示肝内脂肪沉积和糖脂代谢异常状态。目前临床上应用的肝酶正常上限无法帮助早期检出患代谢综合征和肝脏脂肪样变的患者。因此，下调肝酶的正常值范围可能有助于早期在人群中筛选出患有代谢综合征和NAFLD的患者。
　　 第三部分不同肾功能状态人群血尿酸水平与代谢综合征、肝脏脂肪含量的关系
　　 研究背景与目的：
　　 血尿酸水平升高是预测代谢综合征(MS)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病的独立危险因素。然而，目前研究表明尿酸是一种同时具有抗氧化和促氧化损伤双重作用的特殊分子，其作用与尿酸所处的机体内环境密切相关。因此，饮食和代谢因素诱导的高尿酸血症与肾排泄功能不全造成的高尿酸血症对糖脂代谢异常的发生可能有不同意义。本研究旨在分别探讨在肾功能正常(GFR≥90ml/min/1.73m2)和肾功能异常(GFR＜90ml/min/1.73m2)的社区中老年人群中尿酸水平与MS、肝脏脂肪含量的关系。
　　 研究方法：
　　 本研究的人群来自上海长风社区研究从2010年5月至2011年5月连续招募的1141名45岁以上社区中老年居民。每位受试者均接受病史采集，体格参数、生化指标检测以及超声检测肝脏脂肪。
　　 研究结果：
　　 1.研究共入组1141例社区中老年人群，其年龄中位数为62岁。其中364人(31.9％)符合代谢综合征的诊断标准，477人(41.8％)可被超声定量肝脏脂肪含量方法诊断为脂肪肝。195名受试者(17.1％)存在高尿酸血症，其代谢综合征和NAFLD的患病率更高，分别为50.3％和58.9％。687人(60.2％)肾功能正常(GFR≥90ml/min/1.73m2)，423人(37.1％)GFR60-89 ml/min/1.73m2，31人GFR＜60 ml/min/1.73m2)。
　　 2.随着MS组分数的增加，研究人群的平均血尿酸水平逐渐升高(P＜0.001)。
　　 3.单因素相关分析显示研究人群的血尿酸水平与肝脏脂肪含量呈线性正相关(r=0.193，P＜0.001)，尤其在肾功能正常人群相关性更强(r=0.255，P＜0.001)，而在GFR小于90ml/min/1.73m2的受试者相关性偏弱但仍有统计学意义(r=0.144，P=0.001)。
　　 4.将男性和女性社区人群分别根据尿酸水平四分位分组，Logistic回归分析显示在肾功能正常人群中，校正年龄、BMI、吸烟饮酒史、GFR、肝酶后，MS发病风险OR值从Quartile3开始时显著上升(P＜0.05)。但在肾功能不全人群，尿酸与MS发病无独立相关性。
　　 5.多元线性回归提示在肾功能正常人群中，校正年龄、性别、BMI、代谢综合征各组分、肝酶、APO-A、APO-B和GFR情况下，血尿酸水平与肝脏脂肪含量独立线性正相关(P=0.003)。Logistic回归分析显示血尿酸水平升高独立预测NAFLD的发病风险(OR：1.005[1.002-1.007])。但在肾功能不全人群中，尿酸与肝脏脂肪含量和NAFLD发病无独立相关性。
　　 结论：
　　 血尿酸水平升高与肾功能正常人群的MS和NAFLD发病风险独立相关，但对肾功能异常人群，血尿酸水平和MS、NAFLD无独立相关性。因此，在肾功能异常的人群中，高尿酸血症对代谢疾病发病的临床意义需要谨慎加以解释。