罗替戈汀及其前体药物原位形成植入剂的研究

摘要

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是老年人常见的神经系统变性疾病，主要病变部位在黑质和纹状体通路。该病典型的症状为麻痹震颤、肌肉僵直、运动迟缓，严重患者甚至伴有痴呆等症状。中晚期帕金森患者，由于长期服用抗左旋多巴类药物可出现运动并发症。研究表明，脉冲样纹状体多巴胺受体刺激是引起运动并发症的主要原因，因此1998年Chase等人提出了通过延长多巴胺能药物的作用时间，提供持续性多巴胺能刺激（continuous dopaminergic stimulation，CDS）来预防和逆转运动并发症的发生。
　　罗替戈汀（Rotigotine）是一种新型的非麦角类多巴胺受体激动剂，可通过激动多巴胺受体而产生抗帕金森作用。为实现罗替戈汀持续多巴胺能刺激治疗PD，可将其制备成长效缓释制剂。原位形成植入剂（in situ forming implants，ISFI）是一种新型的长效制剂，其原理是将可生物降解的高分子材料与药物溶于亲水性的有机溶剂中，形成可注射的高分子溶液，注入人体后，遇组织液固化、沉淀，在注射部位形成药物贮库，药物随着高分子的不断降解、溶蚀而缓慢释放。与传统缓释剂型相比，ISFI具有缓释效果好、制备工艺简单、使用方便、机体损伤小、不良反应少、病人顺应性强等诸多优点。
　　本研究选取罗替戈汀及其前体药物（罗替戈汀酯化物）作为模型药物，以N-甲基-二吡咯烷酮（NMP）为溶剂、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为载体材料，制备原位形成植入剂。
　　研究通过溶液澄清度、通针性、固化成形性等对罗替戈汀原位形成植入剂处方进行初步筛选。通过单因素法考察影响原位形成植入剂体外释放的主要因素，确定原位形成植入剂的最佳处方为：罗替戈汀/75255A/NMP=1/1/4；并对罗替戈汀原位形成植入剂进行体内药动学研究，考察其体内释放行为，体内突释达10％左右，可缓慢释放一个月。
　　为制备体内突释小，释药周期长的罗替戈汀缓释制剂，在上述研究的基础上，研究采用罗替戈汀酯化物制备原位形成植入剂。研究通过考察溶液澄清度、通针性、固化成形性和离心稳定性等指标进行处方筛选，确定罗替戈汀酯化物原位形成植入剂的最佳处方为：50502.5A/NMP=1/4，载药量为40%。选取最佳处方制备的罗替戈汀酯化物原位形成植入剂进行体内药动学研究，考察三种酯化物在大鼠体内释药行为，结果显示，罗替戈汀棕榈酸酯原位形成植入剂的体内释放效果最佳，无突释现象，释放周期达43天。本课题对罗替戈汀前药ISFI进行了初步的探索性研究，发现其长效缓释和解决突释方面都具有很大优势，为实现CDS治疗PD提供一种新方法，具有广阔的开发应用前景。

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1 绪论

1.1 帕金森病概述

1.2 罗替戈汀及前药

1.3 罗替戈汀制剂研究进展

1.4 原位形成植入剂给药系统

1.5 立题依据

1.6 创新点

2 处方前研究

2.1 仪器与材料

2.2 方法

2.3 结果

2.4小结

3 罗替戈汀原位形成植入剂的研究

3.1 仪器与材料

3.2 方法

3.3 结果

3.4 小结

4 罗替戈汀酯化物原位形成植入剂的研究

4.1 仪器与材料

4.2 方法

4.3 结果

4.4 小结

5 全文结论

参考文献

致谢

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