对氧磷酶基因多态性与冠心病的关联分析及荟萃分析

摘要

第一部分PON基因多态性与冠心病的关联分析
　　 目的：高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化效果在相当程度上依靠和它相联的对氧磷酶。而对氧磷酶家族中，起主要作用从而被广泛研究的是对氧磷酶1（PON1）。研究表明，对氧磷酶基因的多态性和对氧磷酶的活性有很大关系。因而，对氧磷酶基因成为研究冠心病易感性候选位点。此外和对氧磷酶1同源并发挥类似功能的对氧磷酶2基因多态性位点与冠心病间的关系也被广泛研究。本课题系统的研究对氧磷酶基因多态性和冠心病患病风险间的关系。
　　 方法：用TaqMan 探针结合测序的方法，在473例冠心病病人和616例健康对照样本中，我们对对氧磷酶中常见的4个多态性[对氧磷酶基因1的Q192R, L55M, andT(?107)C 位点和对氧磷酶2的S311C 位点]进行了基因分型。此外，我们以对氧磷为底物用分光光度计的方法测定了所有样本中对氧磷酶1的活性。进一步我们还分析了不同基因型病人和对照组中，血脂浓度的分布情况。
　　 结果：我们检测到了对氧磷酶基因1上Q192R 多态性位点和冠心病易感性间的边界阳性关联。单等位基因的OR值为1.21(95％CI：1.01-1.44)，纯合突变子的OR值为1.41(95％CI：1.09-1.83)。但是，在心肌梗塞病人中我们没有发现这种阳性关联结果。
　　 此外，L55M, T(?107)C，以及C311S位点不存在和冠心病或者心肌梗塞易感性的关联。为了增加统计效能，单倍型分析的结果没有发现不同位点间的相互作用，也没有发现各种单倍型在病例组和对照组中的分布差异。分析病人不同受累血管数量与这些多态性的分布情况，我们没有发现这些位点和冠心病患病程度间存在明显关联(P>0.05)。同时我们还发现相对于正常对照组，冠心病病人的对氧磷酶活性显著降低（P＜0.001）。此外，我们也没有发现这些位点对血脂水平的明显影响。
　　 结论：关联结果表明对氧磷酶基因1上Q192R 位点和冠心病易感性之间存在边界阳性关联。我们的结果不支持L55M, T(?107)C，以及C311S 位点和冠心病间的关联。冠心病，心肌梗塞，对氧磷酶基因1，对氧磷酶基因2，多态性，关联第二部分 PON基因多态性与冠心病易感性的荟萃分析目的：人体内对氧磷脂酶是一种钙依赖性与高密度脂蛋白相结合的脂水解酶。由于该酶是脂蛋白代谢途径中的关键因子因而被作为和冠心病相关的候选基因从而得到广泛关注。因而人们对氧磷酶基因上多态性和冠心病易感性的关系进行了大量的关联研究，但结果并不一致，本研究的目的尝试找出这些不一致的原因并且得出一个综合性的结论。
　　 方法：通过对公共数据库（PUBMED, EMBASE, ISiweb of science, CNKI）进行仔细的检索，我们对2010年8月之前发表的88个有关对氧磷酶基因4个多态性位点[对氧磷酶基因1的Q192R, L55M, and T(?107)C 位点和对氧磷酶2的S311C 位点]的关联分析结果进行了Meta分析。我们的Meta分析总共包括了24,702例冠心病病人和38,232例正常对照样本。此外，我们还系统性的探索了研究中异质性的潜在来源。
　　 结果：通过随机效应模型进行合并分析，192R 位点单等位基因的OR值为1.11(95％置信区间为1.05-1.17)。但基于大样本关联研究结果的分析表明，合并单等位基因的OR值为0.96 (95％置信区间为0.90-1.02)。我们的分析结果检测出可能存在发表偏倚，因而高估了由小样本关联结果得出的真实结果。根据人种进行的亚分组分析表明，这种阳性关联主要在其他混合人种中发现，在东亚人种和高加索人种中都没有。进一步以冠心病终点不同进行的亚分组结果表明，Q192R 位点和动脉狭窄存在显著关联，而与心肌梗塞间不存在明显关联。单倍型分析发现，Q192R 位点和L55M 位点的相互作用可能会增加冠心病的患病风险。对55M, (?107)T, 以及311C 位点的荟萃分析结果都没有检测到他们和冠心病易感性间的关联，单等位基因OR值分别为0.94 (95％置信区间为0.88-1.00), 1.02 (95％置信区间为0.91-1.15) and 1.02 (95％置信区间为0.90-1.16)。敏感性分析和年限累积分析表明我们的结果是稳定的。
　　 结论：Meta分析的结果表明对氧磷酶基因1上Q192R 位点和冠心病易感性之间存在弱阳性关联。未来，在不同人种中进行大样本，尤其是具备详细临床信息的关联分析仍然十分必要以证实我们Meta分析的结果。

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前言

第一部分：PON基因多态性与冠心病的关联分析

第二部分PON基因多态性与冠心病的荟萃分析

综述：PON基因多态性与冠心病关系的研究进展

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