新型树枝状高分子药物控制释放载体的合成与表征

摘要

新型药物控制释放用高分子载体的合成与表征作为生命科学、生物技术的重要发展方向已成为高分子科学研究的热点。由于环境响应性高分子能对外界环境变化作出明确或显著的应答，将其应用于功能载体的制备中，可使高分子载体具有智能响应性，是实现药物控制释放的有效途径。聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯(PDMA)是一种典型的温度及pH敏感性的高分子，而树枝状高分子、超支化聚合物和环糊精等都是具有空腔结构的分子，可与各种客体化合物(如小分子药物)形成超分子包合物。本文在总结了前人大量工作的基础上，尝试将PDMA与具有包裹药物能力的树枝状高分子和β-环糊精结合起来,合成出一类新型的环境敏感性药物控制释放载体，并将其用于药物的控制释放研究中；另外合成了可用于超支化缩合的新型AB<,x>型反应性环糊精单体。 首先，采用发散合成法以乙二胺和丙烯酸甲酯为原料，通过多次重复麦克尔加成和酯的酰胺化两步反应得到支化代为0．5～5．0的树枝状聚酰胺-胺(PAMAM)；对β-环糊精(β-CD)采用磺酰化和氨化两步改性反应得到单氨化的β-CD衍生物(β-CD-6-E)；利用酯的胺解反应，首次将β-CD-6-E接枝到半代的PAMAM表层，得到环糊精修饰的树枝状聚酰胺-胺衍生物(PAMAM-β-CD)。通过FT-IR、NMR、元素分析、DSC、TOA、动态激光光散射粒度仪等方法对所合成的产物进行了表征。结果表明，各步的合成产物与预想的结构相同；产物的粒径分布都具有单峰分布的特征，PAMAM的粒径随着代数的增加逐渐向大粒径的方向移动，PAMAM-β-CD的粒径与反应前的PAMAM相比明显增大。用苯酚-硫酸法测定3．0代和5．0代PAMAM-β-CD中β-CD的含量分别为80．5﹪和77．8﹪。 其次，对不同代PAMAM-β-CD进行端基的氯乙酰化改性，再以改性产物PAMAM-β-CD-Cl为引发剂，通过原子转移自由基聚合合成具有环境敏感性的以。PAMAM-β-CD为核的PAMAM-β-CD-DMA星形高聚物，并用FT-IR、NMR、元素分析、GPC、DSC、动态激光光散射粒度仪等对两步合成产物的结构进行了表征，证实了其组成及分子形态与设计的分子一致。采用氧瓶燃烧滴定法测定3．0代和5．0代PAMAM-β-CD-Cl的平均酰化度分别为27．7和86．8；星形高分子PAMAM-β-CD-DMA的分子量具有单分散性，通过控制单体DMA的加入量，可得到具有不同支链长度的星形高聚物，并确定了不同星型聚合物支链的平均聚合度；随着星型高分子支链长度的增加，玻璃化转变温度降低，粒径分布逐渐向大粒径的方向移动。 第三，用目测、热台偏光显微镜、紫外分光光度计和动态激光光散射研究了PAMAM-β-CD-DMA的温度及pH敏感性。结果表明，星型聚合物具有明显的温度和 pH 值敏感性；随着星形聚合物支链长度的增加，其最低临界溶液温度(LCST)逐渐降低，pH 敏感点逐渐降低；几种方法所观测的相分离区域尺度不同，造成测得的LCST值稍有不同。第四，用紫外光谱研究了PAMAM-β-CD-DMA对模型药物非诺夫他林(PP)的包合行为，用DSC和TGA表征了星型聚合物与苯丁酸氮芥(CLB)之间的相互作用。结果表明：星形聚合物对PP的确发生了明显的包合作用；CLB与星型聚合物中的PDMA有强烈的相互作用；星型聚合物载药后T<,g>都降低，且随着支链长度的增加，CLB对其T<,g>的影响就越大；CLB包载进入星型聚合物内，热稳定性得到了明显的提高第五，选取模型药物CLB，确定了其在不同pH值下的工作曲线，进而研究了合成的星形聚合物作为载体对CLB的药物控制释放行为。结果表明，星形聚合物可明显的改变CLB的释放行为；环境中pH值对药物的释放具有明显的控制作用；随着星形聚合物支链长度的增加，药物的释放速率和累计释放率将降低；载药量分析表明控释载体的载药量要控制在一定范围内才能达到较好的控释速率；长时间释放结果表明各载体中药物的释放主要集中在前15h，随后药物的释放量较小。由此可见，环境敏感性星型聚合物能够对药物进行控制释放，且可以通过协调星型聚合物支链的长度、支化代数和载药量来满足一定目的的药物控制释放第六，分步对β-环糊精进行单磺酰化取代反应和丙烯酰化多取代反应，合成了AB<,x>型反应性环糊精衍生物，利用红外光谱、核磁共振等对合成产物进行了表征，确定丙烯酰化反应的酰化度为4.14。使用高效液相色谱对AB<,x>型环糊精粗产物进行了分离，确定最佳分离条件为：C<,18>反相色谱固定相；流动相组成水/甲醇=60/40(体积比)；流速1.0ml/min；柱温：25℃；检测波长225 nm。

目录

文摘

英文文摘

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第一章文献综述和研究问题的提出

1.1引言

1.2树枝状高分子

1.2.1树枝状高分子的结构与合成

1.2.2树枝状高分子的研究进展

1.2.3树枝状高分子在生物医学中的应用

1.3环糊精及环糊精聚合物

1.3.1环糊精的结构

1.3.2环糊精聚合物研究进展

1.3.3环糊精聚合物在药物控制释放制剂中的应用

1.4环境敏感性聚合物

1.4.1温度敏感性聚合物

1.4.2 pH敏感性聚合物

1.4.3环境敏感聚合物在药物释放系统中的应用

1.5药物控制释放

1.5.1药物释放机理

1.5.2用于控制释放体系的高分子材料

1.6研究问题的提出和实验方案设计

1.6.1研究问题的提出

1.6.2实验方案设计

第二章新型环糊精修饰的树枝状聚酰胺-胺的合成与表征

2.1引言

2.2实验

2.2.1主要试剂

2.2.2主要仪器

2.2.3树枝状聚酰胺-胺的合成与提纯

2.2.4单6-对甲基苯磺酰-β-环糊精酯的合成

2.2.5单6-乙二胺-β-环糊精的合成

2.2.6环糊精修饰的树枝状聚酰胺-胺的合成

2.2.7红外光谱表征

2.2.8核磁共振表征

2.2.9 DSC和TGA测定β-CD-6-OTs的热性能

2.2.10环糊精修饰的PAMAM-β-CD中β-CD含量的测定

2.2.11聚合物粒径分析

2.3结果与讨论

2.3.1不同G值树枝状聚酰胺-胺的合成

2.3.2不同G值树枝状聚酰胺-胺的表征

2.3.3单6-对甲基苯磺酰-β-环糊精酯的合成

2.3.4单6-对甲基苯磺酰-β-环糊精酯的表征

2.3.5单6-乙二胺-β-环糊精的合成

2.3.6单6-乙二胺-β-环糊精的表征

2.3.7环糊精修饰的树枝状聚酰胺-胺的合成

2.3.8环糊精修饰的树枝状聚酰胺-胺的表征

2.3.9环糊精修饰的PAMAM-β-CD中β-CD含量

2.3.10聚合物粒径分析

2.4本章小结

第三章以树枝状分子PAMAM-β-CD为核的星形聚合物的合成与表征

3.1引言

3.2实验

3.2.1主要试剂

3.2.2主要仪器

3.2.3树枝状聚酰胺-胺-β-环糊精的酰氯化

3.2.4氧瓶燃烧法测定树枝状PAMAM-β-CD-Cl引发剂的氯含量

3.2.5环境敏感性星形聚合物PAMAM-β-CD-DMA的合成与提纯

3.2.6红外光谱表征

3.2.7核磁共振表征

3.2.8热分析表征

3.2.9星型聚合物分子量测定

3.2.10聚合物粒径分析

3.2.11 PAMAM-β-CD-DMA的温度敏感性测定

3.2.12紫外可见分光光度仪测试PAMAM-β-CD-DMA的pH敏感性能

3.3结果与讨论

3.3.1酰氯化树枝状聚酰胺-胺-β-环糊精的合成

3.3.2酰氯化树枝状聚酰胺-胺-β-环糊精的表征

3.3.3酰氯化树枝状PAMAM-β-CD氯含量的测定

3 3.4以树枝状PAMAM-β-CD为核的星形聚合物PAMAM-β-CD-DMA的合成

3.3.5树枝状高分子衍生物PAMAM-β-CD-DMA的表征

3.3.6树枝状高分子衍生物粒径分析

3.3.7星型聚合物PAMAM-β-CD-PDMA的温度敏感性研究

3.3.8星型聚合物PAMAM-β-CD-PDMA的PH敏感性研究

3 4本章小结

第四章温度及pH敏感的树枝状高分子衍生物的药物控制释放行为研究

4.1引言

4.2实验

4.2.1主要试剂

5.2.2主要仪器

4.2.3环境敏感性星形聚合物PAMAM-β-CD-DMA对非诺夫他林的包合作用

4.2.4药物控制释放检测方法的建立

4.2.5星形高分子的载药制备

4.2.6载药聚合物的DSC测试

4.2.7载药聚合物的TGA测试

4.2.8紫外可见分光光度仪检测药物的控制释放

4.3结果与讨论

4.3.1树枝状高分子衍生物PAMAM-β-CD-DMA的包合性能

4.3.2热分析研究药物CLB与树枝状高分子衍生物的相互作用

4.3.3药物控制释放检测方法的建立

4.3.4树枝状高分子衍生物的药物控制释放

4.4本章小结

第五章ABx型反应性环糊精衍生物的合成与表征

5.1引言

5.2实验

5.2.1主要试剂

5.2.2主要仪器

5 2.3单6-对甲基苯磺酰-β-环糊精酯的合成

5.2.4 ABx型反应性环糊精衍生物的合成

5.2.5红外光谱表征

5.2.6核磁共振表征

5.2.7紫外-可见光谱表征

5.2.8高效液相色谱表征

5.3结果与讨论

5.3.1 ABx型反应性环糊精衍生物的合成

5.3.2 ABx型反应性环糊精衍生物的表征

5.3.3β-CD-6-OTs和β-CD-6-OTs-A的紫外分析

5.3.4高效液相色谱法分离ABx型反应性环糊精衍生物

5.4本章小结

第六章结论

参考文献

攻读硕士学位期间所发表的论文

致谢