慢性前列腺炎病理生理模式图假说及血—前列腺屏障功能重建的大鼠实验研究

摘要

前列腺炎是一个非常常见的疾病，困扰着2％～10％的男性。美国国立卫生研究院（NIH）I型和II型前列腺炎是由明确的前列腺感染造成，IV型前列腺炎是无症状型前列腺炎。有症状患者中绝大部分是III型前列腺炎或称慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征（CP/CPPS）。CP/CPPS的病因尚不清楚。前列腺液中的白细胞，作为传统意义上的炎症标志物，与盆腔痛这一主要症状并无相关性。就细胞因子而言，已发现了增多的促炎因子的和减少的抗炎因子间的不平衡，一些研究还发现这种不平衡与盆腔痛之间具有一定的相关性。在某些男性身上，这种细胞因子间的不平衡可能源于细胞因子基因位点的多态性。前列腺炎的发病机制可能包含了自身免疫反应过程，有实验证据表明这一过程受性激素影响。最近的研究提示雄激素受体可能存在缺陷。前列腺炎症状甚至可能并不是源自前列腺。盆腔痛还与神经生长因子存在相关性，而后者与神经源性炎症和中枢致敏有关。最后，精神压力可以造成相当程度的生化改变并影响其它病理生理过程。前列腺正常菌群在引发炎症反应过程中的作用受到了再次关注。大多数研究者相信，CP/CPPS症状可能源自精神因素、免疫机能障碍、神经和内分泌系统之间的相互作用。我们只知道感染或创伤触发了一个炎症过程，进而形成了一个不依赖于原发致病因子的一个炎症恶性循环。但至今为止，尚无研究者尝试建立一个完整的慢性前列腺炎病理生理模式图。这是前列腺炎研究的瓶颈。我们尝试建立了一个完整的慢性前列腺炎病理生理模式图。进而，我们又通过CAP大鼠模型验证了本模式图中的一个关键性步骤，并探索了一种重建CAP大鼠血-前列腺屏障功能的有效方法。研究内容如下：
　　目的：建立一个完整的慢性前列腺炎病理生理模式图；研究CAP大鼠前列腺中内膜屏障抗原（EBA，亦称血-脑屏障抗原）的分布特点和免疫抑制治疗前后的变化；研究美帕曲星联合非那雄胺在重建CAP大鼠模型血-前列腺屏障方面的疗效。
　　方法：生物医学专业文献之间存在着隐含联系，虽然它们之间并无直接的引用和被引用关系，但通过一些参数可以产生联系。这种参数组合起来可以产生新的推论，而后者是无法直接从上述个别的文献中直接得到的。SwansonDR教授描述了一种有助于确认（与某些文献）具有逻辑相关性的其它非相关文献的模型和在线搜索策略。利用这种方法，我们回顾分析了美国国立医学图书馆的PubMed数据库中2000年至2008年的文献。内膜屏障抗原（EBA）是由大鼠脑屏障血管内膜细胞特异性表达的一种蛋白。这一蛋白被认为是“屏障蛋白”并且被看作是血-脑屏障完整性的标志物。利用成年Sprague-Dawley大鼠，采用去势后苯甲酸雌二醇0.25mg/kg.d皮下注射4周的方法诱导成功CAP模型。利用免疫组织化学方法，我们研究了CAP大鼠前列腺中EBA的分布特点和免疫抑制治疗前后的变化。在另一个实验中，40只CAP模型大鼠被随机分为4组：空白对照组、吲哚美辛治疗组、美帕曲星联合非那雄胺治疗组和安慰剂组。药物干预时间为四周。治疗后，取前列腺组织进行常规病理学分析。
　　结果：我们在不同研究领域寻找关于血-前列腺屏障的理论及实验证据并提出了完整的血-前列腺屏障的概念。进而在“血-前列腺屏障”这一概念的基础上建立了完整的慢性前列腺炎病理生理模式图。我们发现EBA在大鼠睾丸网、前列腺背外侧叶腺管上皮的连续性强烈表达，在腹侧叶、精囊腺、凝集腺上皮细胞也有少量分布。在CAP大鼠模型中，EBA表达消失。然而在免疫抑制治疗后，前列腺腺管上皮细胞重新表达了EBA。在另外一个实验中，吲哚美辛显著减少了前列腺内炎细胞浸润。美帕曲星联合非那雄胺治疗未能对前列腺间质炎细胞浸润发挥作用，但是阻止了炎细胞向前列腺腺管内的渗透。
　　结论：我们相信，血-前列腺屏障是客观存在的，而且在前列腺炎的发病机制中扮演着关键性的角色。在血-前列腺屏障这一概念的基础上我们建立了完整的慢性前列腺炎病理生理模式图。基于第一个实验，我们可以知道自身免疫性前列腺炎可以破坏血-前列腺动态屏障，而且这种破坏是可逆性的。这个结果证实了我们的慢性前列腺炎病理生理模式图中的一个重要环节。第二个实验表明美帕曲星联合非那雄胺重建了CAP大鼠前列腺腺管上皮（血-前列腺屏障）的屏障功能，在治疗慢性前列腺炎方面具有令人感兴趣的应用前景。

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文献回顾

1．前列腺炎的定义和基本临床表现

2．前列腺炎的分类方法

3.慢性前列腺炎病因学研究现状

4.血-前列腺屏障研究进展

5. 创立假说的 ABC 模式

正文

第一部分 血-前列腺屏障的假说

1.资料与方法：

2. 结果

3.结论

第二部分 慢性前列腺炎病理生理模式图假说

1.资料与方法：

2．结果

3.结论

第三部分 CAP 大鼠模型前列腺中 EBA 的分布及免疫抑制治疗前后的变化

1 材料与方法

2．结果

3．讨论

第四部分 美帕曲星联合非那雄胺重建血-前列腺屏障功能的实验研究

1 材料与方法

2 结果

3 讨论

小结

参考文献

个人简历和研究成果

致谢